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고과당 식이에 의해 유도되는 간세포 사멸 및 간 섬유화에서 eIF2α 인산화 역할

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Abstract
동물 모델에서 과당 식이는 de novo lipogenesis (DNL)를 통해 급격한 fatty liver의 원인이 되며 이는 nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)의 발병과 진행에 관련이 있다.
그리고 eukaryotic translation initiation factor 2 alpha subunit (eIF2α)의 인산화는 ER stress 및 oxidative stress 등으로 인한 여러 세포 손상에 대하여 general translation initiation 감소를 통해 resources 확보와 restore homeostasis를 위한 adaptive gene expression을 시작한다. 본 연구는 hepatocyte-specific eIF2α-phosphorylation-deficient mouse model에서 고과당 식이로 유도 된 NAFLD에 대한 eIF2α 인산화의 보호 역할을 연구하였으며 실험을 위한 Hepatocyte-specific non-phosphorylatable (S51A) eIF2α knock-in (A/A;fTg/0;CreHep/0, A/AHep) 마우스를 얻기 위해 floxed WT eIF2α transgene (fTg)을 갖는 A/A;fTg/fTg 마우스와 Alfp-Cre recombinase transgenic S/A;CreHep/0 (S/A-CreHep) 마우스를 교배 하였다. 실험을 위해 생후 3개월 또는 생후 12개월 된 Hepatocyte-specific eIF2α-phosphorylation-deficient 마우스에 16주 또는 5주 동안 60% high fructose diet (HFrD)을 먹이고 NADP/NADPH와 GSSG/GSH levels, ROS-defense gene expression, oxidative damage, cell death 및 fibrosis에 대한 eIF2α 인산화 결핍의 영향을 확인하였다. 이를 통해 마우스에 대한 장기간 고과당 식이로 unfolded protein response (UPR)의 sensor activation 및 UPR gene expression에 대한 조절 장애와 glutathione biogenesis gene를 포함한 여러 ROS defense genes expression의 감소를 확인 하였으나 그럼에도 불구하고, 이러한 변화는 eIF2α phosphorylation-sufficient hepatocyte에 대하여 사멸을 유도하기에 불충분했다. 그러나 고과당 식이 eIF2α 인산화 결핍 마우스에서는 antioxidant enzymes (GPX1 와 HO-1) 발현 감소 및 NADPH와 glutathione 수준 감소에 따른 항산화 능력의 저하 뿐만 아니라 NOX2-expressing leukocyte의 침윤을 통한 ROS-induced damage 증가로 hepatocyte death와 liver fibrosis의 증가를 확인 할 수 있었으며 증가한 hepatocyte death는 또 다시 leukocyte 침윤을 불러일으키는 악순환을 일으킨다는 것을 알 수 있었다. 이 연구를 통해 eIF2α 인산화는 NADPH와 GSH의 level 유지와 ROS-defense gene expression 조절을 통해 과당 대사로 인한 oxidative stress로부터 hepatocyte를 보호하는 역할을 함을 알 수 있었다.|Dietary fructose can rapidly cause fatty liver in animals through de novo lipogenesis (DNL) and contribute to the development and severity of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). In response to diverse cellular insults including endoplasmic reticulum (ER) and oxidative stress, phosphorylation of the eukaryotic translation initiation factor 2 alpha subunit (eIF2α) attenuates general translation initiation, allowing cells to conserve resources and initiate adaptive gene expression to restore homeostasis. The present study aimed to investigate the role of eIF2α phosphorylation in protecting against NAFLD induced by high fructose ingestion in a hepatocyte-specific eIF2α-phosphorylation-deficient mouse model. Prolonged fructose feeding to mice caused dysregulation of the unfolded protein response (UPR) sensor activation and UPR gene expression, and then led to decreased expression of several ROS defense genes including glutathione biogenesis genes. Nonetheless, these changes were not sufficient to induce the death of eIF2α phosphorylation-sufficient hepatocytes. However, there was a substantial increase in hepatocyte death and liver fibrosis in fructose-fed middle-aged mice deficient in hepatocyte-specific eIF2α phosphorylation because of diminished antioxidant capacity due to reduced expression of antioxidant enzymes (GPX1 and HO-1) and lower NADPH and glutathione levels, as well as a possible increase in ROS-induced damage from infiltrating NOX2-expressing leukocytes; all this led to a vicious cycle of hepatocyte death and leukocyte infiltration. These findings suggest that eIF2α phosphorylation maintains NADPH and GSH levels and controls the expression of ROS-defense genes, thereby protecting hepatocytes from oxidative stresses induced by fructose metabolism.
Author(s)
최우균
Issued Date
2017
Awarded Date
2018-02
Type
Dissertation
Keyword
고과당 식이eIF2α 인산화
URI
https://oak.ulsan.ac.kr/handle/2021.oak/6430
http://ulsan.dcollection.net/common/orgView/200000009985
Alternative Author(s)
Woo-Gyun Choi
Affiliation
울산대학교
Department
일반대학원 생명과학과
Advisor
백승훈
Degree
Doctor
Publisher
울산대학교 일반대학원 생명과학과
Language
kor
Rights
울산대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
Appears in Collections:
Life Science > 2. Theses (Ph.D)
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