암 세포에서 치료 표적으로서의 트리스테트라프롤린

Abstract

Hexokinase 2 (HK2) 와 PFKFB3는 해당 과정의 단계를 촉매하고 암 세포에서 up-regulation 된다. Tristetraprolin (TTP)은 adenosine and uridine (AU)-rich element (ARE) 결합 단백질이며 messenger RNA (mRNA) 분해를 촉진시켜 ARE를 함유하는 유전자의 발현을 억제하고 암세포에서는 TTP는 down-regulation 된다. 지금까지 HK2 와 PFKFB3의 발현이 암세포에서 어떻게 조절되는지를 설명하는 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 실험을 통해 TTP가 암 세포에서 HK2 와 PFKFB3 발현 억제에 중요한 역할을 한다는 것을 증명하려 한다. HK2 와 PFKFB3 mRNA는 3'-untranslated regions (3'-UTR) 내에 ARE를 함유하기 때문에 TTP는 HK2 와 PFKFB3 3'-UTR에 결합하여 HK2 와 PFKFB3 mRNA의 분해를 촉진한다. 그 결과, TTP의 과 발현은 HK2 와 PFKFB3 발현 수준을 감소시켰고 암세포에서의 glucose uptake와 glucose-6-phosphate, pyruvate, lactate의 생성과 같은 암세포의 해당능력을 억제하였다. 또한 TTP 과 발현은 암세포에서 세포 외 산성화 속도 (ECAR)와 산소 소비 비율 (OCR)을 억제하였다. 3'-UTR이 없는 HK2 와 PFKFB3의 발현은 암세포에서의 해당능력, ECAR 및 OCR에 대한 TTP의 억제 효과를 약화시켰다. 종합적으로 말하자면, 이러한 결과는 TTP가 암세포에서 HK2 와 PFKFB3 발현 및 glucose 대사의 negative regulator 로서 작용한다는 것을 시사한다.

PD-L1의 최근의 연구에서 Doxorubicin (DOX)이 PD-L1의 발현을 감소시킨다고 알려 졌다. 그러나 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 그래서 이 논문에서는 DOX 가 TTP의 발현조절을 조절한다는 것을 확인하였고, 이렇게 증가된 TTP를 통해 PD-L1의 발현이 억제되는 것을 확인했다. DOX로 인해 증가한 TTP가 PD-L1의 3' UTR에 있는 3rd ARE에 부착된다는 것을 확인하였고 이를 통해 PD-L1의 mRNA 분해를 증가시킨다는 것을 확인하였다. 이러한 자료들은 DOX 가 PD-L1을 분해하는데 있어서 TTP가 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.

이 논문에서는 TTP가 glucose 대사와 PD-L1의 발현조절에서 negative regulator 로서의 역할을 하여 암세포의 성장이나 면역 회피 기전을 억제할 수 있다는 것을 보여준다. 결과적으로 암세포 치료에 있어 TTP에 의한 새로운 기전을 제시한다.