SWI/SNF 관련 한국인 지적 장애 환자의 임상상 및 분자 유전학적 스펙트럼

Abstract

Switch/sucrose nonfermenting (SWI/SNF) 복합체는 ATP (Adenosine triphosphate)에 의존하여 염색질(Chromatin)의 구조를 바꾸는 복합체로 DNA의 접근성을 조절하여 결과적으로 DNA의 전사와 발현을 조절하는 단백질 복합체이다. SWI/SNF복합체는 뉴클레오좀 (Nucleosome)을 구성하는 DNA 와 히스톤 단백질에 붙어 뉴클레오좀 구조가 열리도록 하며, 이어서 전사 인자들이 부착하면서 전사(Transcription)가 진행되도록 돕는다. SWI/SNF복합체는 종양 형성 억제유전자로 처음 알려졌으며, SWI/SNF 복합체의 기능 소실 체세포 돌연변이 (Somatic mutation) 가 다양한 종양에서 발견되고 있다. SWI/SNF 복합체는 세포의 분화, 이동, 증식을 조절하는 다양한 세포 경로를 조절하므로, SWI/SNF 복합체의 비활성화 돌연변이가 발생하면 세포 경로에 이상이 생기고 종양이 발생하기 쉬워진다. 최근에 차세대염기서열분석 (NGS, Next Generation Sequencing) 이 도입되면서 SWI/SNF 복합체의 생식선 돌연변이 (Germline mutation) 가 코핀-시리즈 증후군 (Coffin-Siris syndrome), 니콜라데스-바라이터 증후군 (Nicolaides-Baraitser syndrome) 과 관련있는 것이 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 증후군으로 분류되지 않는 지적 장애 환자에서도 SWI/SNF 복합체의 생식선 돌연변이가 발견되면서, SWI/SNF 복합체 돌연변이에 의해 발생하는 지적장애를 통칭하여 SWI/SNF 연관 지적장애 질환 (이하 SSRIDDs, SWI/SNF complex-related intellectual disability disorders) 이라고 부르게 되었다. 본 연구에서는 564명의 신경 발달장애 환자들을 대상으로 시행한 전장엑솜분석 (WES, Whole exome sequencing)에서 SSRIDDs 로 진단된 한국인 환자들의 임상상과 분자 유전학적 특징을 분석하였다. 564명의 코호트 중 총 12명의 환자들이 SSRIDDs 로 진단되었고, 이들의 의무 기록을 후향적으로 분석했다. 총 12명의 환자 중 8명의 환자에서 ARID1B 유전자 변이가 발견되었다. 나머지 4명의 환자들은 SMARCA4, SMARCB1, ARID2, SMARCA2 유전자에 돌연변이를 가지고 있었다. 10명의 환자들은 코핀-시리즈 증후군으로 진단되었고 한 명은 ARID1B에 변이를 가지고 있었지만 코핀-시리즈 증후군의 전형적인 특징이 거의 없어 ARID1B 연관 지적장애로 진단되었다. SMARCA2 유전자에 변이가 있는 환자는 니콜라데스-바라이터 증후군 (Nicolaides-Baraitser syndrome)으로 진단되었다. ARID1B 유전자의 돌연변이는 모두 조기 종결 코돈을 만들어 단백질의 기능을 소실시키는 절단 돌연변이 (Truncating mutation) 였지만, SMARCA2, SMARCB1, SMARCA4 유전자의 변이는 모두 과오 돌연변이 (Missense mutation) 였다. 환자들에게 흔하게 발견된 임상상으로는 두꺼운 눈썹 (10/12), 다모증 (8/12), 거친 얼굴 (8/12) 과 긴 속눈썹 (8/12) 이 있었다. 발달 지연은 모든 환자들에게 발견되었고, 특히 언어 발달 지연이 특징적이었다. 뇌량 (Corpus callosum) 저형성 혹은 무형성은 환자들의 절반에서 발견되었다 (6/12). 본 연구에서 보듯이 SSRIDDs 환자들은 코핀-시리즈 증후군, 니콜라데스-바라이터 증후군과 비증후군성 (nonsyndromic) 지적장애와 같은 다양한 임상상을 보인다. 전체 신경발달장애 환자 코호트 중2.13%의 환자들이 SWI./SNF 복합체에 돌연변이를 가지고 있었다. 따라서 SSRIDDs는 지적 장애를 유발하는 중요한 원인으로 고려되어야 할 것이다.