파킨슨병의 전장유전체상관분석: 한국인 특이적, 성별 특이적 분석

Abstract

파킨슨병은 전세계적으로 가장 흔한 신경퇴행성질환 중 하나이다. 파킨슨병에 대한 전장유전체상관분석은 지난 십여년 동안 파킨슨병의 발생과 관련된 90여개의 위험 변이를 규명하였다. 하지만 과거의 파킨슨병에 대한 전장유전체상관분석은 절대 다수가 유럽인을 대상으로 한 연구였다. 또한, 파킨슨병이 성별에 따라 다른 임상적 특징을 보임에도 불구하고, 성별에 따른 파킨슨병의 유전적 차이는 주목받지 못한 분야였다. 본 연구는 파킨슨병에 대해 한국인 특이적, 성별 특이적인 전장유전체상관분석을 시행하였다. 총 1,050명의 한국인 파킨슨병 환자와 5,000명의 건강한 한국인을 대조군으로 비교하였다. 전체 환자-대조군 분석은 파킨슨병 발병 나이와 성별을 교란변수로, 또한 혈액채취 당시의 나이와 성별을 교란변수로 각각 분석을 시행하였으며, 로지스틱 첨가(additive) 모델을 사용하였다. 또한 기존에 파킨슨병과 연관된 것으로 알려진 유전자들로 구성된 후보 유전자 분석(candidate gene analysis)을 더 완화된 정도관리(quality control) 기준을 적용하여 진행하였다. 그리고 같은 모델을 이용하여 554명의 여자 환자와 2,610명의 여자 대조군, 그리고 496명의 남자 환자와 2,390명의 남자 환자로 성별 특이적 분석을 시행하였다. 파킨슨병 발병 나이와 성별을 교란 변수로 시행한 환자-대조군 분석에서는 총 492,970개의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 마커 정도관리를 통과하였다. 그 중 8개의 SNP이 본페로니 교정을 거친 유의성 기준을 통과하였다 (P 값 < 1.01 × 10-7). 여기에는 SNCA 유전자좌에 위치한 rs3796661, rs356203, rs11931074, rs12640100의 4개 SNP과 and PARK16 유전자좌에 위치한 rs708726, rs947211, rs708723의 3개 SNP이 포함되었다. 후보 유전자 분석에서는 추가적으로 LRRK2 유전자좌의 rs34778348 (G2385R) 변이가 한국인 파킨슨병과 연관이 있는 것으로 나타났다 (P = 4.77 × 10-13). 혈액채취 당시의 나이와 성별을 교란변수로 적용한 환자-대조군 분석에서는 493,000개의 SNP이 마커 정도관리를 통과하였다. 이 중 SNCA 유전자좌에 위치한 4개의 SNP이 본페로니 교정을 거친 유의성 기준을 통과하였다. 반면, 유럽인 파킨슨병 환자들과 연관성이 강하게 나타났던 GBA-SYT11나 MAPT 유전자좌에 위치한 변이들은 한국인에서는 연관성을 보이지 않았다. 여성만을 대상으로 한 분석에서는 486,510개의 SNP이 정도관리를 통과하였다. 총 5개의 SNP이 본페로니 교정을 거친 유의성을 통과하였는데, 이 중에는 LRRK2 유전자좌의 rs34778348가 포함되어 있었으며 이는 엑손에 위치한 점돌연변이에 해당한다. 나머지 4개는 SNCA 유전자좌에 위치한 SNP들이었다. 남성만을 대상으로 한 분석에서는 본페로니 교정 하의 유의성을 통과할 정도로 강한 연관성을 보이는 SNP는 없었다. 하지만 가장 유의했던 변이는 PARK16 유전자좌에 위치한 rs708726이었다 (P = 8.23 × 10-6). SNCA 유전자좌의 변이 중에서는 오직 rs3796661 만이 0.0001보다 작은 P 값을 보여, 이 변이에 의한 효과가 여성보다 남성에서 더 작음을 반영하였다. 본 연구는 한국인을 대상으로 파킨슨병 발병의 취약도를 전장유전체분석을 한 첫 연구로, SNCA와 PARK16 유전자좌의 SNP들이 한국인 파킨슨병과 연관이 깊음을 밝혔다. 유럽인 파킨슨병에서 강한 연관성을 보이는 GBA-SYT11나 MAPT 유전자좌의 SNP들은 한국인 파킨슨병과는 연관성을 보이지 않았다. 또한 우리는 SNCA 유전자좌의 SNP들이 남성보다 여성 환자에서 강한 연관을 보이는 반면 PARK16 유전자좌의 SNP들은 여성보다 남성 환자에서 더 강한 연관성을 보이는 점을 확인하였다. 이러한 결과들은 특발성 파킨슨병 발병에 있어 인종과 성별에 따라 그 유전적 기여도가 다름을 의미한다.