시냅스가소성 조절을 통한 Vaspin과 Leptin의 장기간 지속되는 섭식 억제 작용

Abstract

연구 배경: Vaspin은 비만증을 동반한 2형 당뇨병 모델인 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) 쥐의 내장조방조직에서 처음으로 발견되었고, 비만한 마우스에 투여 시 혈당과 인슐린 저항성이 개선되는 대사에 유리한 작용을 가진 adipokine이다. 마우스의 중추신경계로 vaspin을 투여하면, 먹이 섭취가 감소되는 것을 관찰하였으나, 그 작용 기전은 아직 잘 밝혀져 있지 않다. Leptin은 흰색 지방세포에서 주로 생산되고, 혈액으로 분비되어 대표적인 식욕 억제 작용을 가지는 호르몬이다. Leptin은 궁상핵에 있는 식욕억제 작용을 가지는 POMC 뉴런 활성을 촉진하고, 식욕 촉진 작용을 가지는 AgRP 뉴런 활성을 억제하여 식욕 억제 작용을 유발한다고 알려져 있으나, leptin의 식욕 조절 작용이 장시간 지속되는 기전은 아직 명확하지 않다. 본 학위 논문에서는 vaspin과 leptin의 식욕 조절 작용이 장시간 지속되는 기전을 시냅스가소성 중심으로 연구하였다. 연구 방법: 정상 C57 마우스의 뇌실 내로 vaspin과 leptin을 투여하고, 식욕 억제 및 체중증가의 감소 효과가 얼마나 지속되는지 관찰하였다. 다음으로 시상하부 뉴런에서 leptin 작용의 주요한 신호전달 경로인 JAK2-STAT3활성화가 vaspin에 의해서도 유도되는지 확인하였다. 또한 시냅스가소성에 중요한 NMDA receptor (NMDAR)가 vaspin과 leptin의 장기간 지속되는 식욕억제 작용과 JAK2-STAT3활성화에 관여하는지 알아보고자 NMDAR antagonist를 함께 투여하여 vaspin과 leptin의 식욕 조절 작용이 차단되는지 살펴보았다. 시상하부 NPY/AgRP 뉴런에서 vaspin과 leptin이 NMDAR을 통하여 long term depression (LTD)을 일으키는지 시상하부 뉴런 세포 실험과 마우스 실험을 통하여 증명하고, 마지막으로 vaspin과 leptin에 의한 LTD 유발에 JAK2-STAT3 신호전달계가 관여하는지 확인하였다. 연구 결과: 정상 C57 마우스의 뇌실 내로 vaspin과 leptin을 일 회 투여 시 현저한 식욕 억제효과와 체중증가 감소가 유발되었고, 이러한 효과는 각각 72시간 96시간까지 지속되었다. Vaspin의 뇌실 내 투여는 leptin 과 유사하게 시상하부에서STAT3 신호전달계를 활성화시켰다. 또한 NMDAR antagonist 인 MK-801이나 AP5를 leptin 투여 전에 투여하면 leptin에 의한 섭식 억제 및 STAT3 활성화가 차단되어 leptin의 섭식 조절 작용에 NMDAR이 중요함을 알 수 있었다. N1 시상하부 신경세포에서 vaspin과 leptin처리는 LTD의 한 기전인 glutamate receptor AMPAR (GluR1) endocytosis를 유발하였다. 그리고 이러한 작용은 NMDAR antagonist나 JAK2-STAT3 inhibitor를 같이 처리하면 억제되므로, NMDAR과 JAK2-STAT3 신호전달계가 vaspin과 leptin에 의한 LTD을 매개한다는 것을 알 수 있었다. 마지막으로, 마우스를 이용한 실험에서 vaspin의 뇌실 내 투여는 식욕 촉진 작용을 가진 NPY/AgRP 뉴런에 AMPAR endocytosis를 촉진하였고, LTD의 또 다른 기전인 수상돌기에 spine 형성을 감소시켰다. 결 론: 이상의 연구 결과들은 vaspin과 leptin이 시상하부 뉴런, 특히 NPY/AgRP 뉴런에 NMDA과 JAK2-STAT3 신호전달계를 통하여 LTD를 유발시킴으로써, 이 뉴런에 흥분성 신호 유입을 차단하여 식욕 억제 작용이 유지되도록 도와줄 가능성을 제시한다. 본 논문은 시상하부 뉴런에서 식욕 조절 작용에 시냅스가소성의 한 기전을 제시하였다는 점에서 의의가 있다.