면역저하 COVID-19 감염환자의 바이러스 배출 동역학 및 격리 해제를 위한 신속항원 검사의 유용성

Abstract

목적: 중등도 이상의 면역저하 COVID-19 감염자는 장기간 생존 가능한 바이러스를 배출하는 것으로 알려져 있다. 이 환자군의 격리 기간에 대한 현행 미국질병관리청 (Centers for diseases control, CDC) 지침은 최소 20일의 격리 후 두 번의 연속된 검사 이후 감염내과 전문의의 협진을 통하여 격리 해제를 결정하는 것을 권유하고 있다. 그러나 이를 뒷받침하는 근거는 아직 부족한 상황이다. 방법: 고형 장기이식을 받았거나 혈액암에 대해 항암화학요법을 받고 있는 성인COVID-19 환자를 대상으로 하였다. 모집된 환자들은 1주일 간격으로 타액을 뱉도록 안내되었으며, 기본 신체 정보 및 임상정보가 수집되었다. 수집된 타액에 대해서 리보핵산(RNA) 실시간 중합효소연쇄반응 (RT-PCR) 을 통해 genomic 및 subgenomic RNA viral copy number 를 측정하였고, 이 가운데 genomic RNA PCR 결과가 양성인 환자들을 대상으로 바이러스 배양 검사 및 신속항원검사 (Rapid Antigen Test, RAT) 가 시행되었다. 배양 검사와 신속항원검사의 일치도에 대한 평가가 시행되었다. 생존 가능한 바이러스 배출 기간과 환자의 임상상과의 연관성을 파악하기 위해 폐렴의 양상을 지연성 (delayed), 재발상 (relapsed), 장기형 (protracted) 의 세 가지 형태로 분류하였고, 각각의 형태와 바이러스 배출 기간과의 연관성을 평가하였다. 마지막으로, 장기간의 바이러스 배출이 환자의 예후에 미치는 영향이 평가되었다. 결과: 총 65 명의 환자가 포함되었다. 이 가운데 40명의 환자는 혈액암에 대해 항암화학요법을 받았고, 나머지 25명의 환자는 장기 이식을 받은 환자였다. 바이러스 배출의 중위 기간은 4주였다 (사분위간 범위 [Interquantile range, IQR] 3 - 7). 다변수분석은 B-세포 결핍 (위험비율 [Hazard ratio, HR] 4.76, 95% 신뢰구간 [Confidence Interval, CI] 1.11 - 20.00) 이 생존가능한 바이러스 배출 기간을 유의미하게 연장시키는 반면, COVID-19 에 대한 3회 이상의 백신 접종은 바이러스 배출 기간을 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다 (HR 0.22. 95% CI 0.06 - 0.77). RAT의 민감도, 특이도, 양성 예측율, 음성 예측율은 각각 79%, 76%, 74%, 81% 였다. 20일 이전에 채취된 검체에서 RAT의 음성 예측율은 48% (95% CI 33-65) 이었으나, 21일 이후에 채취된 검체에 대해서는 92% (95% CI 85 - 96) 의 음성 예측율을 보였다. 한편, 재발성 혹은 지연성 폐렴은 유의미하게 바이러스 배출 기간을 연장시키는 반면 (중위 기간 8주 대 중위 기간 4주), 장기형의 폐렴을 보이는 환자는 바이러스 배출 기간이 유의미하게 길지 않은 것으로 나타났다. 생존 분석 결과 환자의 사망률 (all-cause mortality) 은 바이러스 배출 기간이 6주 이상인 그룹에서 유의미하게 높았으며, 그 이하의 기간에서는 유의미한 차이를 보이지 않았다. 결론: 절반 가량의 중등도 이상의 면역저하 COVID-19 감염 환자는 진단으로부터 4주 이상 생존 가능한 바이러스를 배출하는 것으로 나타났다. 특히 바이러스 배출 기간은 백신 접종을 완료하지 못한, B-세포 결핍 치료를 받은 환자에서 유의미하게 연장된 것으로 나타났다. 21일 이후에 채취된 검체에 대해 RAT는 배양 음성을 예측하는 유용한 도구가 될 수 있으며, 현행 CDC 지침대로 격리 해제의 근거로 사용될 수 있다. |Objectives: Patients with moderate to severe immunodeficiency who are infected with SARS-CoV-2 are known to shed the virus for an extended period. The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommends that those patients should be isolated at least 20 days, and undergo serial testing with consultation with as infectious specialist in order to de-isolate. However, there are limited data supporting current CDC guidelines for the isolation period in the moderate to severely immunocompromised patients with COVID-19 are limited. Methods: Adult COVID-19 patients who underwent solid organ transplantation (SOT) or received active chemotherapy against hematologic malignancy were enrolled and instructed to provide weekly respiratory samples. Assessments of genomic and subgenomic viral copy numbers were conducted to collected samples. Samples with positive genomic real-time PCR results underwent virus culture and rapid antigen testing (RAT). All-cause mortality, according to shedding period of SARS-CoV-2, was also analyzed. In order to determine the duration of viable virus shedding and its association with clinical outcomes, the manifestations of pneumonia were classified into three forms: delayed, relapsed, and protracted. The association between each form and the duration of virus shedding was evaluated. Finally, the impact of prolonged virus shedding on patient prognosis was assessed. Results: A total of 65 patients (40 with hematologic malignancy and 25 with solid organ transplantation) were enrolled. The median duration of viable virus shedding was 4 weeks (interquantile range [IQR] 3 - 7). Multivariable analysis revealed that B-cell depletion (hazard ratio [HR] 4.76, 95% Confidence Interval [CI] 1.11 - 20.00) was associated with prolonged viral shedding, and COVID-19 vaccination (≥ 3 doses) was negatively associated with prolonged viral shedding (HR 0.22, 95% CI 0.06 - 0.77). The sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of RAT for viable virus shedding were 79%, 76%, 74%, and 81%, respectively. The negative predictive value of RAT was only 48% (95% CI 33-65) in the samples from those with onset ≤ 20 days, but it was as high as 92% (95% 85-96) in the samples from those with onset > 20 days. On the other hand, relapsed or delayed pneumonia significantly extended the duration of virus shedding (median duration of 8 weeks versus median duration of 4 weeks), whereas patients with protracted pneumonia did not exhibit a significantly prolonged virus shedding period. The survival analysis showed that mortality rate of patients was significantly higher in the group with a virus shedding duration of 6 weeks or longer (p=0.043), while no significant difference was observed for durations below 6 weeks. Conclusions: About half of immunocompromised COVID-19 patients shed viable virus for ≥ 4 weeks from the diagnosis, and virus shedding was prolonged especially in unvaccinated patients with B-cell depleting therapy treatment. RAT beyond 20 days in immunocompromised patients had a relatively high negative predictive value for viable virus shedding, which is supporting current CDC’s recommendation of de-isolation of moderate to severely immunocompromised patients with COVID-19.