급성 중증열성혈소판감소증후군과 쯔쯔가무시병에서 사이토카인과 케모카인 분석

Abstract

중증열성혈소판감소증후군(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)과 쯔쯔가무시병(scrub typhus)은 동아시아 지역에 유행하는 감염성 질환으로 풍토성 진드기를 매개로 발생하며, 발열과 발진이라는 공통적인 임상양상을 보인다. 하지만 이 두 질환의 면역 발병기전에 대한 비교 연구는 제한적이다. 우리는 이번 연구에서 SFTS와 쯔쯔가무시병의 질병경과 동안 사이토카인(cytokine)과 케모카인(chemokine) 레벨을 측정한 후 비교를 하여, 이 질환들의 면역반응과 병인에 대해 알고자 하였다. SFTS 환자는 국내 5개의 대학병원에서 2015년 7월부터 2020년 10월까지 전향적으로 44명을 모집하였고, 쯔쯔가무시병 환자는 1개의 대학병원에서 2019년 10월부터 2020년 12월까지 전향적으로 49명을 모집하였다. 또한 대조군과 비교하기 위하여 10명의 건강한 지원자를 모집하였다. 혈장은 인터페론 알파(interferon alpha, IFN-α), 인터페론 감마(interferon gamma, IFN-γ), 인터류킨-6(interleukin-6, IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12p40(IL-12p40), 인터류킨-17A(IL-17A), 인터류킨-1베타(IL-1β), Interferon gamma induced protein 10kDa (IP-10/CXCL10), Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), Macrophage Inflammatory Protein-1 alpha (MIP-1α), Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES/CCL5), 과립구 집락 자극인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), 과립구 대식세포 집락 자극인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), 종양괴사인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 총 16가지 사이토카인과 케모카인에 대해 분석하였다. 31개의 SFTS환자의 혈장과 37개의 쯔쯔가무시병 환자의 혈장을 사이토카인과 케모카인 비교에 사용하였다. SFTS 환자와 쯔쯔가무시병 환자들의 임상적 특징을 비교하면, 평균나이는 SFTS 환자가 60세, 쯔쯔가무시병 환자가 63세로 통계적으로 유의하지 않았고(p=0.27), 남성의 비율 또한 SFTS 환자가 57%, 쯔쯔가무시병 환자가 46%로 유의한 차이가 없었다(p=0.37). 두 그룹의 진단 시기는 SFTS 환자가 3월-8월이 39%, 9월-11월이 61%로, 쯔쯔가무시병 환자가 9-11월에 모두 진단된 것과 유의한 차이가 있었다(p<0.001). 가피는 쯔쯔가무시병 환자에서 유의하게 많았고(18% vs. 100%, p<0.001), 피부 발진도 쯔쯔가무시병 환자가 유의하게 많았다(18% vs. 94%, p<0.001). 입원 후 해열까지 걸린 시간은 SFTS 환자가 유의하게 길었고(3일 vs 1일, p<0.001), 중환자실 입원 비율(36% vs 6%, p=0.04)과 사망률(14% vs 0%, p=0.03)은 SFTS 환자가 유의하게 높았다. 사이토카인 발현 패턴에는 세가지가 있었다. IL-6, IL-10, IP-10, GM-CSF는 SFTS와 쯔쯔가무시병에서 의미 있게 증가되어 있었다. IFN-α, IFN-γ, G-CSF, MCP-1, MIP-1α, IL-8은 SFTS에서 의미 있게 증가되어 있었다. IL-12p40, TNF-α, IL-1β, RANTES, IL-17A, VEGF는 쯔쯔가무시병에서 SFTS 환자와 건강한 대조군과 비교하였을 때 의미 있게 다른 레벨을 보였다. 결론적으로 SFTS와 쯔쯔가무시병은 중증도와 관련된 사이토카인의 증가 패턴이 유사하지만, 그 외 전염증성 사이토카인과 케모카인은 쯔쯔가무시병보다는 SFTS에서 높았는데 이것은 SFTS의 높은 중증도와 사망률에 영향을 끼쳤을 것으로 추정할 수 있고, 두 질환에서 T helper cell 관련 사이토카인과 VEGF의 독특한 발현 패턴의 차이는 T cell subsets 구성의 차이와 감염 중 혈관 손상 기전에서 두 질환의 면역병태생리가 다른 점을 시사한다.