거세저항성 전립선암에서 Docetaxel 의 후성유전학적 유전자 조절기전을 이용한 병합치료 효과 확인

Abstract

전립선암은 서구에서 가장 흔한 남성암이며, 높은 사망률을 보이는 암종이다. 또한 한국과 일본을 포함한 동북아시아에서 서구화된 식습관과 인구의 노령화로 인해 우리나라에서도 지난 15 년간 전립선암 발병률이 2 배 이상 증가하였고 특히 남성암에서 4 위를 차지를 하며 매년 연평균 13%의 급격한 증가를 보이는 암종이다. 비교적 순한 암으로 알려져 있지만, 초기 발견이 까다로우며, 초기 발견에 따른 수술적 절제 치료와 방사선 치료 후에도 20-30%에서는 재발하여 진행하는 경우가 있다. 일반적으로 2-3 년 이내에 대부분 거세저항성 전립선암(CRPC, castration- resistant prostate cancer)으로 전환된다고 보고되어진다. 특히 CRPC 의 경우 Docetaxel 을 기반으로 한 항암요법이 표준 치료 약제로 인정되지만 결국 약제 내성에 의한 치료효과 상실을 야기하며 향후 치료의 어려움이 있다. 이러한 Docetaxel 의 내성기전 연구는 전립선암에서의 연구는 상대적으로 저조한 편이다. 따라서 본 연구에서 최초 확인한 Docetaxel 이 가진 후성유전학적 유전자인 EZH2 발현억제 기전을 활용하여 거세 저항성 전립선암을 대상으로 Docetaxel 치료 후 발생하는 약제 내성 획득 및 이에 따른 치료 효과 상실을 Docetaxel 의 새로운 기전인 EZH2 발현 억제기전을 이용하여 다양한 항암제와의 병합 치료 가능성을 제시하고 치료 효율을 증대시킬 수 있는 치료 방안을 제시하고자 연구를 수행하였으며 다양한 기법의 연구를 통하여 가설을 증명하였다. 현재 전립선암의 경우 호르몬 치료와 Docetaxel 치료에 대한 내성 기전 획득으로 인하여 치료 효과의 기대치를 감소되는데 특히 각 항암제에 대한 내성 획득 시 사용가능한 치료 방법이 많이 부족한 실정이다. 본 연구 결과를 토대로 Docetaxel 의 후성유전학적 조절 기전을 기반으로 한 후성유전학적 치료접근 방식을 활용하여 다양한 함암제와의 병합 치료의 가능성 제시하며 이를 통한 치료 효과 상승을 기대할 수 있다.|Purpose : Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a promising cancer therapeutic agent because of its tumor selectivity and its ability to induce apoptosis in cancer cells while sparing most normal cells. We evaluated whether docetaxel enhances TRAIL-mediated apoptosis in prostate cancer (PCa) cells and its mechanism. Materials and Methods : LNCap-LN3, PC3, and DU 145 PCa cell lines were used to investigate the effects of TRAIL with docetaxel treatment (dosages, 1, 3, 5, and 10 nmol). To evaluate the mechanism, death receptor 4 (DR4), DR5, enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and E2F1 levels were assessed in PCa cells. Results : Hormone-sensitive LNCap-LN3 showed apoptosis in proportion to the concentration of docetaxel. Castration-resistant PC3 and DU 145 showed no change irrespective of the docetaxel concentration. However, combinations of docetaxel (2 nM) and TRAIL (100 ng/mL) had a significant effect on apoptosis of DU 145 cells. In DU 145 cells, docetaxel reduced EZH2 and elevated expression of DR4. The decrease of EZH2 by docetaxel was correlated with the E2F1 level, which was considered as the promoter of EZH2. DZNep reduced EZH2 and elevated DR4 in all PCa cells. Additionally, DZNep-enhanced TRAIL mediated reduction of PCa cell viability. Conclusion : Docetaxel and the EZH2 inhibitor reduced EZH2 and elevated expression of DR4 in all PCa cell lines. Docetaxel-enhanced TRAIL mediated apoptosis in PCa via elevation of DR4 through epigenetic regulation by EZH2. To improve the efficacy of TRAIL for PCa treatment, adding docetaxel or EZH2 inhibitors to TRAIL may be promising.