EGFR 증폭이 있는 직결장암 환자들의 임상적 특징 및 치료 패턴 연구

Abstract

연구배경: EGFR 증폭은 전이성 대장암 환자 중 1-8%에서 보고되었지만 그 예후 및 예측에 대한 영향은 아직 충분히 다뤄지지 않았다. 최근 EGFR 증폭이 있는 환자의 임상 및 유전자 특성과 예후의 개선이 연관이 있다는 것을 보고한 연구가 있었다. 연구 방법: 2016년 1월부터 2021년 12월까지 서울아산병원에서 SureDesign 을 통해 설계된 244개 유전자 패널(AMC Oncopanel)을 통해 차세대 염기서열 분석(NGS)을 받은 전이성 대장암 환자들을 의무기록에서 파악하였다. EGFR 복제수 변이를 CNVkit 로 처리하여 적어도 5개 이상의 EGFR 복제수 변이가 있는 환자를 선별하여, 해당 케이스를 변이 염기 비율에서 추론한 종양 순도에 따라 보정하였다. 보정된 복제수 변이가 6 이상인 환자들을 EGFR 증폭군(EGFR amp+)으로 정의하였으며 그들의 임상적 특성을 EGFR 증폭이 없는 환자군(EGFR amp-)과 비교하였다. 연구결과: 2,421명의 환자 중 35명(1.4%)이 EGFR amp+이었으며 복제수 변이의 중간값은 7, 범위는 6에서 363이었다. 그 중 33명(94%)은 RAS와 BRAF V600E 변이가 없었으며 2 명은 KRAS 변이가 있었다. 모든 35 명의 환자는 현미부수체 안정(microsatellite stable, MSS)이었고, 2,386 명 중 78 명(3.3%)은 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)을 보였다. EGFR 증폭의 존재 여부에 따라 임상적 특성은 유의하게 다르지 않았으나 EGFR amp+의 경우 복막 전이 빈도가 상대적으로 낮았다(8.6% vs. 21.8%, p<0.001). 전체 생존율(overall survival)은 EGFR amp+에서(전체 생존율 중앙값(mOS) 76 개월, [95% 신뢰 구간(confidence interval, CI) = 21-131]) EGFR amp-보다 양호했으나(mOS 37개월, [95% CI = 35-39]) 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.15). 질병 경과 중 항 EGFR 항체 기반 항암화학요법을 받은 572명 환자 중에서 EGFR amp+ 환자 16명은 mOS 79개월로(95% CI=38-120)로 556명의 EGFR amp- 환자(mOS 39 개월, [95% CI = 36-42])보다 더 길었다(p = 0.05, 위험비 = 2.07, [95% CI = 0.98-4.61]). 초치료로 항 EGFR 항체를 포함한 항암화학요법을 받은 환자들의 무진행 생존(PFS)을 비교하였을 때 EGFR amp+과 EGFR amp-에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(20개월 vs 14개월, p = 0.416). 연구결론: 전이성 대장암에서 EGFR 증폭은 RAS 또는 BRAF 변이가 없고 현미부수체 안정 상태 종양에서 풍부하게 나타났으며 복막 전이의 빈도가 낮았다. 항 EGFR 항체 기반 항암치료를 받은 환자에서 EGFR 증폭이 있는 환자의 유리한 예후를 시사하나, 초치료에서의 이득은 분명하지 않았다. EGFR 증폭이 폐암에서와는 다르게 적어도 항 EGFR 기반 치료에 대한 저항성을 보이지는 않는 것으로 생각된다.|Background: EGFR amplification has been reported in 1-8% of metastatic colorectal cancer (mCRC) patients, but its prognostic and predictive value has not been addressed well so far. Recently better prognosis with favorable clinicogenomic features was known to be associated with EGFR amplification. Methods: Patients with mCRC who underwent next-generation sequencing through a targeted 244- gene panel (AMC OncoPanel, designed through SureDesign in Asan Medical Center) from January 2016 to December 2021 were identified from the electronic medical records. Their EGFR copy numbers processed with CNVkit were screened and the cases with at least 5 EGFR copies were reviewed to adjust to corrected tumor purity that was inferred from variant allelic fraction pattern. Patients whose adjusted copy number ≥6 were defined to be EGFR-amplified (EGFR amp+) and their clinical characteristics were compared with those without EGFR amplification (EGFR amp-). Results: Among 2,421 patients, 35 patients (1.4%) were EGFR amp+ (the median of copy number = 7, range 6 - 363). 33 (94%) were RAS and BRAF V600E wild-type (wt), while 2 had KRAS mutations. All 35 patients were microsatellite-stable (MSS), while 78 out of 2,386 EGFR amp- (3.3%) showed microsatellite instability. Clinical characteristics were not significantly different according to the presence of EGFR amplification, but EGFR amp+ tended to have fewer peritoneal seeding at presentation (8.6% v. 21.8%, p<0.001). Overall survival (OS) tended to be better with EGFR amp+ (median OS 76 (mOS) months, 95% confidence interval (CI) = 21-131]) than EGFR amp- (mOS 37 months, [95% CI = 35-39]) but the difference did not reach statistical significance (p = 0.15). Among 572 patients who received anti-EGFR antibody-based chemotherapy (anti-EGFR CTx) in their course of diseases, mOS was better in 16 EGFR amp+ patients with 79 months (95% CI = 38-120) than 39 months (95% CI = 36-42) in 556 EGFR amp- patients (p=0.05, adjusted hazard ratio (HR) = 2.07, [95% CI = 0.98-4.61]). Only 7 out of 35 EGFR amp+ patients were given front-line anti-EGFR CTx, and their progression-free survival (PFS) did not differ from the PFS of EGFR amp- treated with front-line anti-EGFR CTx (20 vs 14 months, p = 0.416). Conclusion: EGFR amp+ in mCRC was enriched in RAS/BRAFwt MSS tumors and was associated with infrequent peritoneal seeding. The favorable prognostic impact of EGFR amplification was suggested in anti-EGFR CTx-treated patients, but the benefit from front-line anti-EGFR antibody in this group was not notable in our study. At least EGFR amplification does not seem to confer resistance to anti-EGFR antibody in metastatic colorectal cancer.