세 명의 선천성 무통각증 및 무한증 환아들의 임상 양상 및 유전 변이에 대한 연구

Abstract

선천성 무통각증 및 무한증은 NTRK1 유전자의 병적 변이로 인해 생기는 유전병이다. 이 병의 특징적인 증상은 반복되는 발열, 무통각증, 무한증, 그리고 지능 저하이다. NTRK1 유전자는 Tropomyosin-related kinase A (TrkA) 를 발현하는데, 이것은 Nerve growth factor (NGF) 에 대한 특이적인 수용체이며 NGF가 이 수용체에 결합할 경우 여러 세포 내 신호전달 체계를 활성화시켜 배아 발달 시기에 신경세포 생존에 관여한다. 작 은 직경의 1차 구심 섬유와 교감신경계 신경절이후신경세포는 이 신호전달체계에 의존 적이기 때문에 TrkA 에 결함이 있는 CIPA 환자들은 무통각증과 무한증을 나타내게 된다. 무한증은 증발을 통한 열 발산을 감소시키므로 반복적인 발열이 나타난다.또한 TrkA 의 결함은 뇌 안에 있는 NGF 의존성 신경세포들의 기능 장애를 유발하여 지능 저하, 과 민행동, 그리고 정서 불안 등을 유발한다. 그러나 질병의 중증도는 환자마다 조금씩 차이를 보인다. 일부 환자들은 정상 체온과 정상 지능을 보였다. 몇몇 연구자들이 이 질환의 유전자형과 표현형의 관계에 대해 밝히고자 노력하였으나 이에 대해서는 아직 논 란이 있다. 이 연구에서는, 유전자 검사로 확인된 세 명의 한국인 선천성 무통각증 및 무한증 환자들의 임상 양상을 기술하였고 이들에서 유전자형과 표현형의 관계에 대해 고찰하였다. 또한 문헌 고찰을 통하여 선행 연구들의 결과를 이 연구의 결과와 비교해 보았다. 1번 환자는 태어날 때부터 체온이 높았고 이후로도 발열이 반복적으로 발생하였으며 통 증을 유발할 만한 자극에도 반응하지 않았다. 그는 아동기에는 땀을 전혀 흘리지 않았지 만 10대 이후로 성장하면서 상지에는 약간의 땀이 나는 정도로 호전되었다. 그는 범발달 지연을 보였으며 자해 행동을 보였다. 그는 T11-L5 척수를 압박하는 척추주변 농양으로 응급 감압 수술을 받았음에도 불구하고 하반신 마비가 되어 휠체어를 이용하게 되었다. 2번 환자는 반복되는 발열과 무한증, 그리고 혀를 씹는 등의 자해 행동을 보였다. 그는 정맥 주사나 근육 주사를 맞을 때 울지 않았고 범발달장애로 진단 받았으며 성장 기간 동안 지속적으로 신장은 25퍼센타일, 체중은 3퍼센타일 정도로 유지되었다. 1번 환자와 달리, 그의 증상들은 성장함에 따라 호전되지 않고 지속되었다. 3번 환자 역시 반복되는 발열, 무한증, 무통각증을 보였지만 정상 지능을 보였고 자해 행동은 보이지 않았다. 그 러나 그녀는 충동적이고 공격적인 경향성을 보였고 좌측 원위 경골에 골절, 비골화성 섬 유종 및 좌측 거주상골 변형 소견을 보였다. 이 연구의 환자들이 보인 임상 양상은 이전 보고된 문헌들의 결과와 부합하였는데, 유전 검사로 진단된 CIPA 환자들에서 가장 흔한 증상은 무한증(97%)이었고 무통각증(94%), 반복적인 발열(89%), 지능 저하(75%), 자해 행 동(75%), 근골격계 이상(64%) 순이었다. 1번, 2번 환자와 부모는 전장 엑솜 염기서열 분 석을 시행하였고 3번 환자와 부모는 전장 유전체 염기분석을 시행하였다. 1번 환자에게 는 c.851-33T>A 동형 접합이 확인되었고 부, 모는 각각 보인자였다. c.851-33T>A 는 비 정상적인 splicing 을 유발하며 이로 인해 transmembrane domain 및 tyrosine kinase domain 이 포함된 intracellular domain 이 결여된 절단된 단백질이 생성된다. 2번 환 자에서는 c.851-33T>A 와 c.2020G>T 의 복합 이형접합이 확인되었는데, 각각의 변이는 그의 부, 모로부터 각각 물려받은 것이었다. c.2020G>T는 tyrosine kinase domain 내부에 위치하며 NTRK1 receptor 의 활성을 감소시키는 것으로 알려져 있지만 이 변이에 대한 동형접합인 경우도 상당한 정도의 수용체 기능이 가능하여, 질병 발현을 위해서는 상동 염색체의 다른 대립 형질이 완전히 불활성화 되어야 한다. 3번 환자에서는 c.2303C>T 와 g.7071_11990del 의 복합 이형접합이 확인되었으며 각각의 변이는 어머니와 아버지 로부터 유전된 것이었다. c.2303C>T는 tyrosine kinase domain 내부에 위치하며 경한 임 상 증상을 나타내는 것으로 보고되었는데, 이 변이를 가진 환자들은 정상 인지 능력과 부분적인 통각 인지 능력을 보였다. g.7071_11990del 는 새로 발견된 변이이며 5-7번 엑손에 위치한다. 중국 논문에서 보고된 적 있는 g.6995_11999del 는 g.7071_11990del 근처에 위치하며 단백 합성의 조기 종결과 이로 인한 절단 단백질 생성을 초래한다. g.6995_11999del 와 g.1-1258_10169del 복합 이형접합을 가진 환자의 경우 정상 지능과 자해 행동이 없는 경한 임상 증상을 보였으나 c.851-33T>A 를 복합 이형접합으로 가진 경우 지능 저하와 자해행동을 보였다. 세 명의 환자 모두 반복되는 발열, 무한증, 무통각증을 보였으나 발달 지연, 지능 저하, 그리고 자해 행동은 3번 환자에서는 보이지 않았다. 또한 2번 환자는 1번 환자와는 달리 골절이나 관절 변이 등 근골격계 증상을 보이지 않았다. 1번 환자는 tyrosine kinase domain이 결여되는 c.851-33T>A 동형 접합을 가진 반면 2번 환자는 c.851-33T>A 와 NTRK1 수용체 활성을 부분적으로 감소시키는 c.2020G>T 를 가졌다. 3번 환자에서 보인 c.2303C>T 는 경한 임상 증상을 나타낸다고 보고되었고 g.7071_11990del 는 대립유전자 변이에 따라 중증도에 차이를 보일 것으로 생각되었다. 이를 통하여, 2번, 3번 환자는 하 나의 ‘경한’ 변이를 가진 반면 1번 환자는 c.851-33T>A 동형접합을 갖고 있기 때문에 phenotype 에 차이를 보인 것으로 생각된다. 이 연구는 NTRK1 변이의 영역을 확장하였 고 표현형-유전자형의 연관성에 대한 추가적인 단서를 제공하였다.