반코마이신 최저농도 기반의 농도-시간 곡선하면적 계산공식 개발과 평가

Abstract

서론: 반코마이신(vancomycin)은 그람양성균 감염증 치료에 사용하는 항생제로, 특히 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 감염증에 일차적으로 고려되는 약제이다. 반코마이신은 치료지수(therapeutic index)가 작고 개체간 약동학적 변이가 커서 치료약물농도감시(therapeutic drug monitoring; TDM)가 필요한 대표적인 약물이다. 전통적으로 혈중 반코마이신의 항정상태 최저농도(Css, trough)를 감시 지표로 이용해 왔으나 시간에 따른 반코마이신 농도 그래프의 곡선하면적(area under the concentration-time curve; AUC)이 감염증의 치료 효능과 상관성이 더 좋고, AUC 를 기반으로 약물의 용법·용량을 조절하는 것이 Css, trough 기반 조절보다 신독성으로 인한 급성신손상을 줄이는데 유용하다는 근거가 누적되어 왔다. 각각 2020년과 2022 년에 발표된 미국과 일본의 반코마이신 TDM 지침에서는 그러한 근거를 바탕으로 AUC를 지표로 한 반코마이신 TDM을 권장하고 있다. 두 지침 모두 AUC 추정 방법으로 베이지안 약동학 프로그램 이용을 권장하고 있다. 하지만 베이지안 프로그램을 이용한 AUC 추정은 전용 프로그램을 이용해야 하므로 추가적인 비용이 발생하고, 전문 인력이 전담해야 하므로 인력 공백이 발생할 경우 적시에 AUC 값을 보고하기 어려울 수 있다. 또한 미국의 반코마이신 TDM 지침에서는 일차약동학공식(first-order kinetic equation)을 이용하는 방법을 베이지안 프로그램 사용이 어려운 경우의 대체 방법으로 제시하고 있는데, 이 방법은 두 개 시점의 혈중 약물농도 정보가 필요하고 오류를 최소화하기 위해 투약 및 채혈 시간에 대한 정확한 기록이 요구되므로 환자와 관련 업무를 수행하는 의료인력에게 부담이 될 수 있다. 따라서 단일 혈중 약물농도 값을 이용하고 계산이 용이한 새로운 AUC 추정 방법이 AUC 에 기반한 반코마이신 TDM 을 진료현장에 효율적으로 적용하기 위해 요구된다. 본 연구의 목적은 효율적인 AUC 기반 반코마이신 TDM 을 위한 새로운 AUC 추정 방법을 개발하고 그 성능을 평가하는 것이다. 대상 및 방법: 2020년 3월부터 2023년 7월까지 울산대학교병원(Ulsan University Hospital) 진단검사의학과에 TDM 자문보고가 의뢰된 환자들의 의무기록 자료에서 환자들의 신체계측 정보, 반코마이신 투약력과 Css, trough 측정값 등을 추출하였다. 총 812 명의 환자로부터 1780 건의 TDM 자문보고 의뢰가 있었으며, 이 중 신대체요법을 받고 있지 않는 성인환자의 항정상태 TDM 자료를 선별하여 연구에 포함하였다. 최종적으로 580명의 환자로부터의 1034건의 TDM 자문보고 자료(UUH 자료)를 이용하여 AUC 추정 모형을 개발하였다. 이때 개발모형의 계수 추정을 위한 기준 AUC24 값은 베이지안 프로그램을 이용하여 산출하였다. 모형의 수식은 일차역학의 약물 제거와 항정상태를 가정한 약동학 지표들의 관계식을 토대로 유도하였으며, 이를 Simple Single Trough equation for AUC (SSTA)라 이름 붙였다. SSTA 에 요구되는 입력변수인 분포용적(volume of distribution; Vd)의 추정식을 달리한 후보모형 두 개(SSTA-1 과 SSTA-2)를 개발하였다. 이대서울병원(Ewha Womans University Seoul Hospital)의 163명 환자로부터의 326 건의 TDM 자문보고 자료(EWUSH 자료)와 문헌에 보고된 Mahidol University Faculty of Medicine Siriraj Hospital 의 태국인 환자 20 명의 자료(MUSI 자료)를 외부검증에 이용하였다. EWUSH 자료에서는 Css, trough 와 최고농도를 이용하여 일차약동학공식으로 기준 AUC24 값을 산출하였다. MUSI 자료에서는 문헌에 제시된 7 개의 농도값을 이용하여 linear trapezoidal 방법으로 구한 AUC24 값을 기준값으로 삼았다. 개발모형과의 비교를 위한 Css, trough 기반의 AUC 추정 모형으로서 단순선형회귀 모형(LR), Nathan Fewel 이 제시한 모형(Orig-Nathan), Orig-Nathan 의 수식을 사용하지만 모형의 계수를 UUH 자료에 적합하여 만든 모형(Mod-Nathan), 베이지안 프로그램을 이용한 모형(BSCt)을 비교모형으로 정하여 함께 평가하였다. 다만 MUSI 자료에는 자세한 투약력과 키 자료가 없어 SSTA-2와 BSCt 모형을 평가할 수 없었다. 평가 지표로 바이어스 지표인 median percentage error (MdPE), 비정밀도 지표인 interquartile range for percentage error (IQRPE), 정확도 지표인 median absolute percentage error (MdAPE)와 percentage error 가 ±20% 이내인 관측의 백분율(P20)을 산출하였다. 모형들 간의 P20 차이에 대한 통계적 검정으로 exact McNemar test 를 유의수준 0.05 에서 시행하였다. 결과: 유도된 SSTA 모형의 수식은 AUC24 = (Dose × 24)/(Vd × ln(1 + Dose /(Vd × Css,trough))) 였으며, SSTA-1의 Vd 추정식은 Vd = 20.663 + 0.541 × BW였고, SSTA-2는 Vd = -6.684 + 1.727 × BW - 0.0315 × BW × BMI + (0.0485 × BW, if BMI > 30) 였다. EWUSH 자료를 이용한 외부검증 결과 SSTA-1, SSTA-2, LR, Mod-Nathan, Orig-Nathan, BSCt 모형의 MdPE 는 각각 -1.3%, -1.3%, 4.5%, -0.8%, -2.2%, 1.5%, IQRPE 는 각각 13.0%, 13.6%, 19.0%, 13.5%, 12.4%, 15.1%, MdAPE 는 각각 6.6%, 7.0%, 10.2%, 6.3%, 6.6%, 7.5%, P20은 각각 87.1%, 87.7%, 81.9%, 87.1%, 87.7%, 83.4%였다. P20 에서 SSTA-1과 SSTA- 2, Mod-Nathan, Orig-Nathan, BSCt 는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나(P = 0.73, 1.00, 0.63, 0.06), SSTA-1과 LR은 유의한 차이를 보였다(P = 0.02). MUSI 자료를 이용한 외부검증 결과 SSTA-1, LR, Mod-Nathan, Orig- Nathan 모형의 MdPE 는 각각 0.3%, -0.7%, -5.3%, -7.2%, IQRPE 는 각각 10.5%, 14.2%, 15.9%, 11.1%, MdAPE 는 각각 5.6%, 9.3%, 8.1%, 7.2%, P20 은 각각 95%, 90%, 90%, 95%였다. MUSI 자료에서 SSTA-1과 비교모형들의 P20 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 결론: SSTA-2 는 SSTA-1 과 비교하여 BMI 를 추가적인 입력값으로 요구하는데 반하여 성능지표는 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 최종 개발모형은 SSTA- 1으로 정하였다. SSTA-1은 LR 모형과 비교하여 EWUSH 자료에서 P20 을 5.2% 개선할 수 있었다. SSTA-1모형은 AUC24 값을 출력하기 위한 입력값으로 일회 투약 용량, 체중, Css, trough 측정값 만을 필요로 하기 때문에 주입 시간과 채혈 시각에 대한 정보를 추가적으로 요구하고 계산이 복잡한 Nathan Fewel 의 방법이나, 투약력 등의 정보를 자세히 입력해야 하고 별도의 전용 프로그램이 필요한 베이지안 방법보다 실용적일 것으로 사료된다. 본 연구에서 개발한 SSTA-1 모형을 활용하면 임상검사실에서 혈중 반코마이신 농도 측정값을 보고하면서 AUC 추정값을 즉시 계산하여 함께 보고할 수도 있기 때문에 SSTA-1 은 AUC에 기반한 반코마이신 TDM의 임상적 활용도를 높이는 데 크게 기여할 수 있을 것이다. 중심단어: vancomycin, therapeutic drug monitoring, area under the concentration-time curve, volume of distribution