폐암 세포에서 UBA6 및 USE1 단백질을 저해하는 저분자 화합물 발굴

Abstract

Lung cancer is characterized by high global incidence and mortality rates, necessitating ongoing research to identify effective therapeutic targets. Among these targets, the USE1 protein, which is overexpressed in lung cancer tissues, has been implicated in promoting tumor growth. This study is dedicated to developing an inhibitor for the UBA6-USE1 cascade, aiming to offer a novel approach to lung cancer treatment. Initially, we conducted a Ubiquitin charging assay to evaluate the enzyme inhibition potency and determine the optimal concentrations of potential candidate compounds. The assay confirmed that compounds KA20-01003 and KA20-01007 effectively inhibit the ubiquitin activation and transfer processes mediated by UBA6-USE1. Furthermore, KA20-01007 was confirmed to have higher specificity for UBA6 compared to KA20-01003. Subsequently, we explored the biological implications of inhibiting the ubiquitin activation and transfer processes in lung cancer cells. The results indicated significant reductions in cell proliferation, colony formation, migration, and invasion capabilities. These inhibitory effects were also observed in other types of cancer cells. Further validation in a xenograft mouse model of lung cancer confirmed that KA20-01007 effectively suppressed the growth of tumor tissues in vivo. This study underscores the potential of this compound as an innovative therapeutic agent for lung cancer, suggesting its broad applicability across various cancer types.

Keywords : Ubiquitin-proteasome system; Ubiquitin like modifier activating enzyme 6; UBA6-specific E2 conjugating enzyme; Lung cancer|폐암은 전세계적으로 높은 발병률과 사망률을 보이고 있는 질환이며, 치료 타겟을 발굴하기 위한 다양한 연구가 진행 중에 있다. 그 중에서도 USE1 단백질은 폐암 조직에서 발현이 증가해 있으면서, 암의 성장을 촉진하는 역할을 한다는 선행연구 결과가 있다. 본 연구에서는 UBA6-USE1 연쇄작용을 억제하는 기전을 가지는 화합물 개발을 통해 폐암 치료에 적용해보고자 한다. 먼저, 후보군에 해당하는 화합물들의 효소 활성 억제 능력 및 농도를 검증하기 위한 Ubiquitin charging assay를 시행했다. 이 과정에서 선정된 KA20-01003, KA20-01007 화합물이 UBA6-USE1에 의한 유비퀴틴 활성화 및 전달 과정을 저해함을 확인했다. 이 과정에서 KA20-01007은 KA20-01003 보다는 높은 농도에서 UBA6-USE1의 유비퀴틴 활성화 및 전달 억제 효과를 나타내었고, KA20-01007의 경우 KA20-01003에 비해 UBA6에 대한 특이성이 높은 것으로 나타났다. 유비퀴틴 활성화 및 전달 과정을 저해함으로써 폐암 세포에 미치는 영향을 확인하였고, 결과적으로 폐암 세포의 증식, 세포 집락 형성, 이동 및 침습 능력이 억제되는 것을 확인했다. 또한 폐암 세포 이외의 다른 암종의 세포에서도 같은 효과를 확인했다. KA20-01007을 통해 폐암 세포 마우스 이종이식 실험에서 해당 화합물이 생체내에서 암 조직의 성장을 효과적으로 저해할 수 있음을 확인했다. 본 연구에서 폐암의 새로운 치료제로서 해당 화합물이 갖는 가능성을 제시하고자 한다.

Keywords : Ubiquitin-proteasome system; Ubiquitin like modifier activating enzyme 6; UBA6-specific E2 conjugating enzyme; Lung cancer