ADAM10 매개 품질 제어에 의한 프리온 단백질 독성 기전 연구

Abstract

비정상적인 구조의 GPI-고정 단백질의 세포 내 유입 (endocytosis)은 종종 돌연변이 선택적 방식으로 세포막 (plasma membrane, PM)에서 조절되며, 이는 구조적 독성이 예측되는 단백질로부터 세포의 단백질 유입 경로 (endocytic pathway)의 안전을 보장한다는 점에서, 세포에 유리한 전략임이 분명하다. 본 연구에서는, ADAM10을 통해 급속한 세포막 회전율 및 세포 외 방출을 겪는 병원성 프리온 단백질 (PrP) 돌연변이 (Q212)의 선제적 품질 관리 (preemptive quality control, pQC)를 입증함으로써, 세포막 매개 단백질 유입 조절 기전과 생리학적 중요성에 대한 분자적 기초를 제시한다. Q212P에 대한 ADAM10 매개 분류 반응은 소포체 (ER) 및 PM에서 발생한다. ER에서 비활성 형태의 ADAM10은 새로 합성된 Q212P를 인식하고 ER 내보내기를 가속화하며, 후속 분비 경로를 통과하는 동안 획득된 활성 ADAM10의 sheddase 활성이 막에 연결된 GPI 앵커에서 Q212P를 절단하여 가용성 Q212P가 원형질막에서 빠르게 방출되도록 한다. 이 과정은 산화 환원 섭동에 의해 저해되고, 세포 표면에 Q212P 올리고머를 축적시키지만, 산화 환원 회복에 의해, Q212P 올리고머는 결국 세포 밖으로 가역적으로 방출되며, 방출된 Q212P 올리고머는 주변 세포에 단백질 독성을 유발한다. 하지만, ADAM10 결핍 유도를 통해, Q212P 올리고머의 세포 외 방출을 억제할 수 있으며, 결국, 세포의 생존 가능한 회복 능력을 증진시킬 수 있다. 이 연구는 단백질 독성을 유발하는 병원성 프리온을 선택적으로 제거하는 신규 개념의 말초 품질 관리 기전 (peripheral quality control)의 분자생물학적 기전과, 예기치 못했던 생리학적 유해성에 대한 기초 지식을 제공한다.