갈색지방 특이적 CRTC3 발현 조절을 통한 비만 저해 효과 연구

Abstract

시대가 발달함에 따른 식생활양식의 풍족화 및 일일 섭취 권장량 이상의 과영양화는 전세계 인구의 1/3 이상을 비만인구로 만들어 놓았다. 비만은 그 자체로는 건강에 큰 악영향은 없지만, 그 상태가 지속됨에 따라서 당뇨병, 이상지질혈증, 뇌 심혈관 질환, 지방간 등의 여러 대사질환을 야기한다. 이런 비만을 해결하기 위해 체내에 축적되는 에너지를 줄이면서 에너지 소비를 늘리는 방향으로 연구들이 진행되어 왔고, 최근에는 체온조절 및 열 발생을 통해 에너지를 소모하는 기관인 갈색지방의 기능 향상 및 지질 대사 기전에 대한 연구에 관심이 집중되었다. 그 중 CREB (cAMP Response Element-Binding Protein)의 전사 활성 보조자로 알려져 있는 CRTC (CREB Relative Transcription Co-activator)중 3번째 동형 단백질인 CRTC3는 주로 지방조직에 많이 분포하며, 중성지질의 합성 및 대사, 미토콘드리아 단백질의 전사 조절 등의 역할을 가지고 있다. 이전 연구에서 CRTC3를 Knock-out 한 마우스에서 주령과 식이요법에 따른 비만화가 대조군에 비하여 상당수준 감소하였으며, 인슐린 민감성 및 해당능의 증가와 에너지 대사량 증가 등을 통해 CRTC3의 억제가 비만, 당뇨를 개선하는 효과가 있음을 밝혔다. 이에 따라 본 연구는 CRTC3의 조직 특이적인 역할과 그의 하위 기전에 대해 연구하기 위해 에너지 대사에서 주요한 기관으로 알려진 갈색지방에서 CRTC3의 발현양을 증가 혹은 감소시켰을 때 이전 연구에서 보인 CRTC3의 조절을 통해 비만을 조절할 수 있는가에 대한 가설을 검증하기 위해 연구를 진행하였다. 갈색지방 특이적 CRTC3 발현 억제 모델에서는 대조군과 실험군 간의 표현형의 차이를 보이지 않았지만, CRTC3 과발현 마우스는 식이요법에 관계없이 공통적으로 대조군에 비하여 체중 감소, 인슐린 민감성, 해당능의 증가, 에너지 소모량 증가, 추위에 대한 저항성 등의 효과를 보였고, CRTC3의 발현이 증가함에 따라 CREB의 타겟으로 알려진 PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha)가 증가하였다. 추가적으로 CRTC3 과발현 마우스에서 미토콘드리아 관련 단백질인 UCP1, SDHA, PDHA1, mtFAM등이 증가함을 확인하였다. 이 연구에서는 CRTC3를 전신에서 Knock-out했을때와는 달리 갈색지방에서 CRTC3를 과발현 했을 때 미토콘드리아의 수를 증가시킴을 통해 에너지 소모가 증가해 비만에 저항하는 현상을 보임을 통해 CRTC3에 의한 효과는 단일 기관이 아닌 여러 기관에 의한 효과임을 보였고, 후속연구에서는 간, 근육과 같은 다른 대사기관에서의 CRTC3의 역할 또한 파악하는 것이 중요하다고 생각된다.|Obesity is the common disease in the world. More than 1/3 of the world's population is obese, increasing year by years. It caused by an imbalance in energy consumption and storage due to over-nutrition, that chronic excess nutrients accumulating in the body in the form of fat. Obesity is known to cause many metabolic diseases and complications such as type 2 diabetes, cardiovascular disease, dys-lipidemia, kidney diseases. Recently many studies are focused on at reducing energy intake and increasing energy consumption rate. Our recent study has revealed that deletion of CRTC3, transcription co-factor of CREB, can prevent obesity and T2D (Type 2 diabetes). So, this study investigates the hypothesis that obesity can be controlled by regulating CRTC3, shown in previous studies, when the expression of CRTC3 is increased or decreased in brown fat, known as a major organ in energy metabolism, to study the tissue-specific role of CRTC3 and its sub-mechanism. We show no difference in phenotypes between controls and experimental groups in brown fat-specific CRTC3 Knock- out models, but CRTC3 over-expression mice show loss of weight gain, increased insulin sensitivity, glucose tolerance, energy consumption, and cold tolerance. In addition, we confirmed that mitochondrial-related proteins such as UCP1, SDHA, PDHA1, and mtFAM were increased in CRTC3 over-expressed mice. In this study, CRTC3 increased the number of mitochondria in brown, compared to knock-out in the whole body, indicating that the effect of CRTC3 was not caused by a single organ, but by several organs, such as the liver and muscle.