분절 과증식 증후군 환자의 임상적 유전학적 특성과 치료 경과에 대한 고찰

Abstract

Purpose: Segmental overgrowth syndrome refers to a group of proliferative disorders with diverse and overlapping symptoms. It is difficult to differentiate these diseases because their clinical aspects overlap with each other and the phenotype is very diverse within the same disease. Furthermore, effective treatments for these diseases have not yet been developed. This study investigated the clinical and genetic diagnosis and treatment outcomes of segmental overgrowth syndrome. Methods: Fifteen patients with segmental overgrowth syndrome were enrolled. Clinical diagnosis with clinical characteristics and whole body magnetic resonance imaging (WB-MRI) findings were evaluated. Genetic diagnosis was made through targeted customized gene panel testing with affected tissues and peripheral white blood cells. Propranolol was administered and plasma cytokines and WB-MRI findings were examined. Clinical trial with the PIK3CA inhibitor or alpelisib was performed in two patients by managed access program. Results: Clinically, 14 patients were suggested as having PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) disorder; 12 patients as Klippel-Trenaunay syndrome and two patients as undetermined type of PROS. One patient was suspected to have Parkes-Weber syndrome. Seven patients (46.7%) were identified to have PIK3CA mutation. Two patients (13.3%) had KRAS mutation. Other identified mutations included PTEN (n=1, 6.7%), MAP2K3 (n=1, 6.7%), GNAQ (n=1, 6.7%), TBC1D4 (n=1, 6.7%) and TEK (n=1, 6.7%). Propranolol was administered in 12 patients and seven patients experienced improvement of symptoms. Alpelisib was administered in two patients and the WB-MRI after one year of treatment showed reduction of proliferated masses. Conclusion: Targeted panel sequencing is useful in identifying the causative gene of segmental overgrowth syndrome. Propranolol could be used as an adjuvant therapy for reducing vascular symptoms of overgrowth syndrome. Targeted therapy considering genetic causes such as PIK3CA inhibitor would be the leading therapeutic strategy of overgrowth syndrome in the future.

Keywords: overgrowth syndrome, vascular malformation, PIK3CA-related segmental overgrowth syndrome, propranolol, alpelisib, targeted exome sequencing |목적: 분절 과증식 증후군은 체내 여러 조직의 증식을 동반하는 여러 질환들을 포함하며 다양한 증상을 보인다. 서로 다른 질환간에도 임상 증상이 겹치고, 원인이 되는 유전자가 전부 밝혀지지는 않아 감별 진단이 어려운 실정이다. 또한, 조직의 증식을 억제하고 합병증의 발생을 막는 효과적인 치료법이 아직 개발되지 않아 근본적인 치료가 어렵다. 이 연구는 분절 과증식 증후군 환자들의 유전적 원인을 발견하고 치료법을 모색하기 위해 진행되었다. 방법: 분절 과증식 증후군으로 진단된 열 다섯 명의 환자들이 연구에 참여하였다. 임상증상을 바탕으로 한 임상 진단과 함께 환자들의 전신자기공명영상을 분석하였다. 변이 유전자의 분석은 상용화된 유전자 패널을 이용하여 환자의 이환 된 조직세포와 혈액의 백혈구 세포로부터 각각 DNA를 분리하여 엑솜 시퀀싱을 진행함으로써 이루어졌다. 프로프라놀롤을 이용하여 치료를 하였으며, 치료 전후의 혈중 사이토카인 수치와 전신자기공명영상 결과의 변화를 살펴보았다. 두 명의 환자에게 PIK3CA 억제제인 알페리십을 일년간 사용하였으며, 치료 전후의 임상양상과 전신자기공명영상 결과를 비교하였다. 결과: 14명의 환자들은 PIK3CA 연관 과증식 증후군(PROS)을 가지고 있는 것으로 임상 진단이 이루어졌다; 12 명은 임상적으로 Klippel-Trenaunay syndrome으로 진단되었고, 두 명은 PROS에 해당되는 질환 중 하나 일 것으로 짐작되었다. 한 명의 환자는 임상적으로Parkes-Weber syndrome으로 진단되었다. 유전자 검사상 일곱 명(46.7%)의 환자에게서 PIK3CA 유전자 변이가 발견되었다. 두 명(13.3%)에게서는 KRAS 유전자 변이가 발견되었다. 다른 변이들로 PTEN (n=1, 6.7%), MAP2K3 (n=1, 6.7%), GNAQ (n=1, 6.7%), TBC1D4 (n=1, 6.7%), 그리고 TEK (n=1, 6.7%) 유전자 변이가 발견되었다. 프로프라놀롤은 12명의 환자에게 투약되었으며, 이 중 일곱 명의 환자가 통증이나 운동 제한 증상의 완화를 보였다. 하지만 전신자기공명영상에서 현저한 호전 소견은 확인되지 않았다. 알페리십은 두 명의 환자에게 일 년간 투약되었으며, 치료 전후 전신자기공명영상에서 이환 부위의 경미한 호전을 확인할 수 있었다. 결론: 유전자 패널을 통한 엑솜 시퀀싱 검사는 분절 과증식 증후군 환자의 감별진단에 유용하다. 프로프라놀롤은 혈관 증식으로 인한 증상을 줄이는데 보조적인 치료법으로 이용될 수 있다. 추후에는PIK3CA 억제제와 같이 특정 유전자의 작용을 억제하는 표적 요법이 과증식 증후군 치료법의 주류를 이룰 것으로 예상된다.

중심단어: 과증식 증후군, 혈관 기형, PIK3CA 연관 과증식 증후군, 프로프라놀롤, 알페리십, 표적 엑솜 시퀀싱