역형성 갑상선암에서 Dabrafenib과 Erlotinib 병합 요법의 효과에 대한 연구

Abstract

서론 : 역형성 갑상선암은 드물게 발생하는 갑상선암이지만, 여러 치료에도 불구하고 그 예후는 매우 불량하다. BRAFV600E 변이는 역형성 갑상선암의 약 20 - 50%에서 발견되는 흔한 유전적 변이의 하나로, BRAF의 gain-of-function 돌연변이는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 경로를 지속적으로 활성화시킨다. 역형성 갑상선암을 치료하는 데에 BRAF 억제제 투여가 효과적으로 알려져 있으나, BRAF 억제제인 dabrafenib을 단독으로 투여하게 되면 약제 내성이 쉽게 발생하였다. 이러한 BRAF 억제제의 내성 기전 중 하나가 상피세포 성장 인자 수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR)의 재활성화라는 것이 알려졌다. Erlotinib은 이러한 EGFR의 활성화를 억제하는 약제이다. 본 연구는 dabrafenib과 erlotinib 병합 요법이 BRAF 변이 역형성 갑상선암 세포주에 미치는 영향을 확인하고, 이를 기존에 BRAF 변이 역형성 갑상선암의 치료를 위해 미국 식품 의약청의 승인을 받은 dabrafenib과 trametinib 병합 요법과 비교하여 보고자 하였다. 또한 이들 병합 요법이 BRAF 변이 역형성 갑상선암 세포주에 작용하는 기전을 알아보고자 하였다.

연구 재료 및 방법 : BRAF 변이를 동반한 역형성 갑상선암 유래 세포주인 BHT101, 8505C, SW17369 세포주에서 dabrafenib과 trametinib 또는 dabrafenib과 erlotinib 병합 투여 이후 세포의 증식능, 집락 형성, 자멸사, 이동능 등을 분석하였다. 또한 웨스턴 블롯 분석을 통해 mitogen extracellular kinase (MEK)와 extracellular signal-related kinase (ERK) 신호 활성화의 변화도 확인하였다. 또한, 두 약제의 병합 투여 효과를 BHT101 세포주를 이용한 이종이식 쥐 모델에서 확인하였다.

결과 : Dabrafenib 저항 세포주를 확립하고 수용체 타이로신 인산화효소분석을 시행하였을 때, dabrafenib 저항 세포주에서 모세포주보다 EGFR의 인산화가 증가하였다. Dabrafenib과 erlotinib 병합 요법은 각 약제의 단독 투여보다 역형성 갑상선암 세포주인 BHT101, 8505C, SW1736 세포주 모두에서 세포의 증식과 집락 형성, 세포 이동능을 상조적으로 억제하였고, 세포자멸사를 유도하였다. Dabrafenib과 erlotinib 병합 요법의 이러한 효과는 dabrafenib과 trametinib의 병합 투여와 유사하였다. Dabrafenib과 trametinib 병합 요법은 각 약제의 단독 투여보다 MEK과 ERK의 인산화를 억제하여 MAPK 신호전달경로를 효과적으로 억제하였으나, EGFR의 인산화를 효과적으로 억제하지는 못하였다. 하지만 dabrafenib과 erlotinib을 병합 투여하였을 때에는 MEK과 ERK 뿐만 아니라 EGFR의 인산화가 현저하게 감소하였다. 또한 BHT101 세포주를 이용한 이종이식 쥐 모델에서 dabrafenib과 erlotinib의 병합 투여는 종양의 성장을 유의하게 억제하고, 세포자멸사를 유도하였다.

결론 : BRAF 억제제인 dabrafenib과 EGFR 억제제인 erlotinib 병합 요법이 BRAF 변이 역형성 갑상선암 치료에 있어 dabrafenib 단독 투여로 인한 내성 기전을 극복하고 치료 효과를 향상시킬 수 있는 새로운 표적 치료제로서의 적용 가능성을 확인하였다.