Mechanisms on Anti-cancer Effect of Cys-crotamine in Hepatocellular Carcinoma

Abstract

간세포암은 전세계적으로 많은 국가에서 암중에 5번째로 사망률이 높은 암으로 한국에서도 매우 큰 사회적 비용을 발생시키는 암이다. 암 진행에서 key molecule을 표적으로 하는 치료 방법의 개발은 간암 환자의 생존율을 향상시키는 데 중요하다. 뱀 독에서 분리한 펩타이드 독소 인 Cys-crotamine (Cys-crot)은 세포 및 세균의 활동에 대한 세포독성 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 Cys-crot가 암에 미치는 영향은 광범위하게 연구되지 않았다. 이에 이 연구에서는 전이 특성이 매우 강한 간암 세포주인 primary hepatocellular carcinoma (HCC) cell 과 Huh-7 cell line 을 이용해 Cys-crot 의 항암 효과에 대해 알아보고자 하였다. PDX 쥐 모델을 이용한 Cys-crot 실험에서 높은 용량의 Cys-crot을 투여한 PDX 쥐 모델에서 유의한 종양세포 용적의 감소를 확인할 수 있었으며, 이러한 항암효과의 작용기전을 확인하기 위해 primary HCC cell 과 Huh-7 cell line을 이용한 in-vitro 실험을 시행하였다. 10 μM 과 20 μM 용량의 Cys-crot에서 TPA-stimulated Huh-7 와 primary HCC cell 모두 migration 와 invasion 이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. Cys-crot 처리는 TPA-stimulated HCC cell에서 MMP-9의 활동과 발현 및 phosphorylated AKT, ERK, c-JUN, p65의 발현이 억제되는 것이 관찰되었다. Reporter assay를 시행한 결과 Cys-crot에 의해 NF-κB and AP-1-depenedent promoter의 활성이 억제됨을 확인할 수 있었다. 결론적으로, 이러한 결과들은 Cys-crot의 간세포암에 대한 항암 효과를 증명하는데 중요한 이론적 배경을 제공하며, 이를 토대로 Cys-crot의 다양한 적용을 통한 암 치료의 저변을 확대할 수 있을 것이다.