Study on the cell function of cereblon protein in psoriasis disease

Abstract

The pro-inflammatory cytokines (IL-17, TNF-α, and IL-6) are known to affect the pathogenesis of psoriasis, no exact cause has yet been found. In this study, we investigated the psoriasis etiology, and relationship between cereblon (CBBN) and psoriasis using wide type (WT) and CRBN knockout (KO) mouse models that stimulated skin with aldara cream (5% Imiquimod (IMQ)) and had similar responses to psoriasis. CRBN KO mice showed a significantly higher inflammatory response compared to WT, especially histologically. The number of immune cells such as macrophages and T cell infiltrated into the epidermis increased, and the thickness of the epidermis, including the back and ear skin, became much thicker. In back skin, expression level of inflammatory cytokines such as IL-6 and TNF-α was considerably higher in CRBN KO than that of WT mice. Moreover, IL-17 known as significant factor in psoriasis etiology was also higher in CRBN deficient mouse. RNA and protein expression level of CRBN in the skin, decreased when treated with IMQ, which was consistent with the clinical results of CRBN reduction in psoriatic lesions. TNF-α produced by macrophages affects the inflammatory response of psoriasis. So, investigated that changes of psoriasis response are associated with changes of macrophage and CRBN. Directly administered Aldara cream (5% IMQ) to macrophage of WT and CRBN KO mouse, and we find nitric oxide levels were increased when CRBN was absent. These results demonstrate that macrophages can alter immune responses depending on the presence or absence of CRBN. Finally, CRBN can modulate IL-17 and macrophage activation, alleviate the inflammatory response of psoriasis. It also suggests that this role of CRBN may be a key molecule as a new therapeutic agent for psoriasis.|IL-17을 비롯하여 TNF- α, IL-6 등이 건선의 병인에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지만, 정확한 원인은 아직까지 밝혀지지 않았다. 이 연구에서는 알다라 크림(5% IMQ)으로 피부를 자극하여 사람의 건선 피부와 유사한 반응을 일으킨 WT과 CRBN KO 마우스 모델을 사용하여 건선의 병인 및 CRBN - 건선 간의 상관성에 대하여 알아보고자 하였다. CRBN KO 마우스의 경우 WT과 비교했을 때 몸 전체에서 현저하게 높은 염증 반응을 보였으며, 특히 조직학적으로 표피에 침윤한 immune cell의 밀집도, 등 피부를 비롯한 귀 표피의 두께가 모두 증가하였다. 등 피부에서 IL-6, TNF-a 와 같은 염증성 사이토카인들의 발현 수준 역시 CRBN KO이 WT에 비해 확연하게 높았다. 건선의 병인에 중요한 요소로 알려져 있는 IL-17 또한 CRBN이 결여된 마우스에서 높아졌다. 다르게 말하면, CRBN은 IL-17을 비롯한 다양한 염증성 사이토카인들과 negative하게 작용하여 염증 반응을 조절하고 있음을 의미한다. 피부에서의 CRBN 단백질 발현 수준은 IMQ를 처리했을 때 감소하였고 이는 건선 환자의 병변에서 CRBN이 감소했던 임상 결과와 일치함을 보였다. Macrophage에서 생성되는 TNF-는 건선의 염증 반응에 영향을 미친다. 이러한 내용과 연관 지어서 macrophage와 CRRN의 변화에 따라서 건선의 반응에 변화가 있을지 알아보고자 하였다. WT 마우스와 CRBN KO 마우스의 macrophage에 직접적으로 알다라 크림(5% IMQ)을 처리하였고, CRBN이 결여된 상태일 때 nitric oxide 수준이 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 macrophage가 CRBN의 유무에 따라서 면역 반응에 변화를 일으킬 수 있음을 입증한다. 이러한 양상은 인간 각화 세포(HaCaT)에서도 동일하게 작용한다. 결론적으로, CRBN은 건선의 염증 반응에서 중요한 역할을 담당하고 있으며, 특히 IL-17과 macrophage는 CRBN과 밀접한 관계가 있다. 또한 CRBN의 이러한 역할은 건선의 새로운 치료제로써 key molecule이 될 수 있음을 시사한다.