다빈도 및 희귀변이 유전체분석을 통한 파킨슨병의 운동합병증과 연관된 유전자 좌 확인

Abstract

파킨슨병은 흔한 진행성 신경퇴행질환이다. 서동, 경직, 안정 시 떨림, 보행장애, 자세불안정 등의 운동증상이 주요한 임상적 특징이다. 이러한 운동증상은 중뇌의 도파민 신경세포 소실에 의한 도파민 부족으로 발생한다. 파킨슨병의 병인은 아직까지 잘 알려져 있지 않으며 복합적인 요인이 작용할 것으로 예상한다. 그 중 유전적인 요인이 파킨슨병 발생과 큰 관련성이 있다. 유전적인 요인은 크게 두 가지로 나뉜다. 파킨슨병 발생에 직접적인 원인이 되는 유전자 돌연변이와 미치는 영향이 적어서 위험요인으로 작용하는 변이가 있다. 1817년 제임스 파킨슨 박사에 의해 기술된 이후 파킨슨병에 대한 근본적인 치료법은 현재까지 개발되지 않았다. 그러나 약 150년 만에 파킨슨병 증상에 대한 효과적인 약물인 레보도파가 개발되었다. 레보도파는 도파민의 전구물질로써 파킨슨병 환자의 뇌에 부족한 도파민을 공급해줌으로써 운동증상을 호전시킨다. 하지만 레보도파에 의한 증상치료는 시간이 지남에 따라 부작용이 발생한다. 첫째, 약 기운이 하루 종일 일정하게 유지되지 않고 다음 약을 복용할 때쯤 되면 약 기운이 떨어져서 운동증상이 다시 나타나는 약효소진현상이다. 둘째, 약물복용 후 원하지 않는 불수의적인 과다한 운동이다. 이를 운동합병증이라고 하며 레보도파를 만성적으로 복용한 환자에게서 자주 나타나고 환자의 삶의 질을 저하시키는 매우 주요한 문제이다. 하지만 아직까지 운동합병증이 발생하는 기전은 잘 밝혀져 있지 않고 발생과 관련한 감수성의 개인간 차이가 큰 것으로 알려져 있다. 따라서 본 연구는 유전체연관연구를 통해 운동합병증을 일으키는 유전적 위험 요인을 발굴하고자 하였다. 2011년 1월부터 2016년 4월까지 서울아산병원에서 UK brain bank 진단기준에 따라 파킨슨병을 진단받은 환자들을 대상으로 연구하였다. 의무기록을 검토하여 성별, 나이, 질병 발생시기, 약효소진현상 발생시기, 레보도파유발운동이상증 발생시기를 기록하였다. 질병발생 시기로부터 5년과 8년 시점에서 약효소진현상 및 레보도파유발운동이상증의 발생 여부에 따라 각각 군을 나누었다. 추가적으로 50세 이상에서 위와 같은 방법으로 군을 나누었다. 혈액샘플을 이용하여 유전자를 추출하였고 한국인 칩을 이용하여 유전자 분석을 하였다. 그리고 앞서 언급한 방법에 따라 나눈 군의 변이 빈도 및 통계분석은PLINK 소프트웨어를 이용하였다. 통계분석결과 P value가 유의한 순으로 20개의 변이를 추출하였다. 그리고 가장 유의한 20개의 변이로부터 150 kb 이내의 거리에 있으면서 P value ≤10-4을 만족하는 변이가 있는지 확인하였다. 이를 만족하는 경우 연관성이 있는 변이로 정의하고 구간연구를 진행하였다. 질병 발생시기로부터 5년 시점에 레보도파유발이상운동증이 발생한 군(172명)과 발생하지 않은 군(569명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs10495912, rs6737342, rs6795866, rs11999072을 발굴하였다. 파킨슨병이 발생한 나이가 50세 이상인 환자에게서 질병 발생시기로부터 5년 시점에 레보도파유발이상운동증이 발생한 군 (115명)과 발생하지 않은 군(463명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs6907129, rs117999072, rs149201992을 발굴하였다. 질병 발생시기로부터 8년 시점에 레보도파유발이상운동증이 발생한 군(240명)과 발생하지 않은 군(292명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs36013429, rs17653322, rs11222611을 발굴하였다. 파킨슨병이 발생한 나이가 50세 이상인 환자에게서 질병 발생시기로부터 8년 시점에 레보도파유발이상운동증이 발생한 군 (172명)과 발생하지 않은 군(240명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs3088147을 발굴하였다. 질병 발생시기로부터 5년 시점에 약효소진현상이 발생한 군(219명)과 발생하지 않은 군(522명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이를 찾지 못하였다. 파킨슨병이 발생한 나이가 50세 이상인 환자에게서 질병 발생시기로부터 5년 시점에 약효소진현상이 발생한 군 (141명)과 발생하지 않은 군(437명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs12408511, rs76767606, rs72850586을 발굴하였다. 질병 발생시기로부터 8년 시점에 약효소진현상이 발생한 군(277명)과 발생하지 않은 군(255명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs4930561, rs7201736을 발굴하였다. 파킨슨병이 발생한 나이가 50세 이상인 환자에게서 질병 발생시기로부터 8년 시점에 약효소진현상이 발생한 군 (196명)과 발생하지 않은 군(216명)을 분석 하였다. 연관성이 있는 변이로 rs16920374, rs4930561을 발굴하였다. 본 연구는 파킨슨병 환자에게서 운동합병증발생과 관련된 변이를 발굴하는 첫번째 유전체전장연구이다. 구간분석을 통해 확인한 유전자들은 신경염증, 미토콘드리아, 세포내 전달, 세포증식과 분화, 약물대사, 뇌 발달, 세포 돌기의 성장 및 접합, 시냅스형성, 칼륨통로, 칼슘통로, 세포내 칼슘 항상성 조절, 세포 사, 희소돌기아교세포 분화 등과 관련된 역할을 하였다. 파킨슨병의 운동합병증에 대해서 현재까지 많은 연구가 이루어지고 있으나, 아직 치료법 개발은 어려운 상황이다. 무엇보다도 운동합병증 발생 기전에 대한 이해가 불완전하기 때문이다. 본 연구는 파킨슨병 환자에게서 발생하는 운동합병증에 대한 유전적 기여의 새로운 시야를 제공하고 현재까지 알려진 불완전한 기전의 이해를 도와서 새로운 약물치료 개발을 위한 기초 지식이 될 것이다.