분자 생물학 기법에 근거한 Coxiella burnetii 검출범의 진단적 유용성과 임상 응용

Abstract

목적 : Q열은 세포내 병원체인 Coxiella burentii에 의한 감염증으로, Q열의 지속적 국소 감염은 주로 배양 음성 심내막염 또는 혈관 감염으로 나타난다. Q열은 국내에서 임상 경험이 많지 않고, 임상증상이 비특이적이며, 다양한 임상증후군으로 나타날 수 있어 진단이 어렵다. 또한 Q열의 표준 진단법으로 사용되는 혈청학 검사는 증상 발생 2~3주 후에나 진단이 가능함으로 그 효용성에 한계가 있다. 따라서 이 연구는 국내 급성 Q열의 임상 양상을 파악하고 중합연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)방법을 이용한 새로운 진단법의 유용성을 살펴보고자 하였다. 그리고 이를 이용하여 배양 음성 심내막염 및 혈관 감염과 Q열의 연관성을 파악하고자 하였다.

재료와 방법 : 2016년 2월부터 2019년 9월까지 서울아산병원에서 급성 Q열로 의심되는 환자들이 전향적으로 연구에 모집되었다. 급성 Q열은 임상적으로 급성 Q열에 합당한 증상을 보이면서 혈청학 검사 기준을 만족하는 경우로 정의되었다. 혈청학 검사 기준은 1) 급성기 혈청의 anti-phase Ⅱ IgM 항체가 1:50 이상이거나 anti-phase Ⅱ IgG 항체가가 1:200 이상인 경우, 또는 2) 회복기 혈액에서 anti-phase Ⅱ IgG 항체가가 급성기 혈액에서의 항체가 보다 4배 이상 증가하거나, 혈청 전환이 일어난 경우로 정의하였다. 급성 Q열이 진단된 환자군과 다른 열성 질환으로 진단된 환자군을 나누어 임상적 특징을 비교하였다. Q열 PCR 검사는 C. burnetii genomic DNA의 IS1111를 겨냥하여 설계되었고, 이들 환자를 대상으로 그 진단적 유용성을 평가하였다. 2016년 12월부터 2019년 7월까지 서울아산병원에서 심내막염으로 의심되는 환자들이 전향적으로 연구에 모집되었고, 그 중 modified Duke criteria를 만족하고 배양 검사 음성인 환자를 모집하였다. 동시에 영상검사에서 대혈관 또는 인공 혈관에 감염이 의심되나 배양 검사 결과 음성인 환자를 모집하였다. Q열 심내막염은 1) 심장 판막 조직에서 Q열 PCR 검사 양성이거나, 2) 혈액에서 Q열 PCR 검사 양성이면서 심초음파에서 심내막염을 시사하는 소견이 있는 경우로 정의하였다. Q열 혈관 감염은 1) 감염된 혈관 조직의 Q열 PCR 검사 양성이거나, 2) 혈액에서 Q열 PCR 검사가 양성이거나 anti-phase Ⅰ 항체가가 1:6400 이상이면서 영상검사에서 동맥류 또는 인공 혈관 감염 소견이 확인된 경우로 정의하였다. 모집된 모든 환자에 대하여 그 임상적 특징을 분석하고, Q열에 대한 혈청학 검사와 혈액 및 심장 판막 조직에 대한 PCR 검사를 시행하였다.

결과 : 총 89명의 급성 Q열로 의심되는 환자 중, 19명의 급성 Q열 환자와 36명의 다른 열성 질환 환자들이 연구대상자로 확인되었다. 급성 Q열로 진단된 환자들에서 남자가 많았고(90% vs. 44%, p=0.001), 절반 이상의 환자들에서 2주 이내의 가축 접촉력이나 야외활동과 같은 위험요소가 없었다. 급성 Q열 군에서 다른 열성 질환 군보다는 발진이 나타난 경우가 통계적으로 유의하게 낮았고(11% vs. 36%, p=0.04), 급성 Q열은 대부분(95%)의 환자에서 간염으로 나타났다. 혈청학 검사를 표준 검사로 하였을 때, Q열 PCR 검사의 민감도는 89%(95% confidence interval [CI] 67-99), 특이도 86%(95% CI 71-95), 양성예측도 77%(95% CI 60-98), 음성예측도 94%(95% CI 81-98)였다. 총 115명의 심내막염 환자 및 7명의 혈관 감염 환자 중, 16명의 배양 음성 심내막염 및 혈관 감염 환자가 최종 연구대상자로 분석되었다. 이들 중 6명(38%)의 환자들에게 선행하는 심질환이 있었으며, 5명(31%)이 판막 수술을 받았다. 16명의 환자들 중 3명의 혈액과 2명의 심장 판막 조직에서 Q열 PCR 검사 양성이 확인되었다. 혈관 감염이 의심되었으나 동맥류나 인공 혈관을 가지고 있지 않은 1명의 환자를 제외하고 4명(25%)의 환자를 Q열 심내막염으로 진단할 수 있었다. 이 환자들 중에서 C. burnetii에 대한 치료를 받은 환자는 한 명도 없었으나, 2명은 심장 판막 수술을 받은 이후 안정적으로 외래를 통한 추적 관찰 중이며, 1명은 심장 판막 수술 이후 5개월만에 수술부위 감염이 발생하여 사망하였고, 나머지 1명은 기저 질환의 악화로 사망하였다.

결론 : Q열이 의심되는 환자에서 혈액 또는 조직의 Q열 PCR 검사가 Q열을 진단하는데 유용하게 활용될 수 있다. 이러한 Q열 PCR 검사를 배양 음성 심내막염 환자 및 혈관 감염 환자에게 적용하였을 때 약 1/4에서 Q열이 원인임을 증명하여 현재 임상에서 Q열에 의한 혈관 감염이 과소 평가되고 있음을 확인하였다.