여성의 월경력 및 산과적 요인과 신경퇴행성 질환 발생 간의 관련성

Abstract

Background Neurodegenerative diseases including dementia and Parkinson’s disease (PD) are becoming increasingly prevalent, in part because the elderly population has increased in recent years. Sex differences in these diseases are well described. Estrogen is believed to play an important role in the sex differences observed in brain aging and neurodegeneration. We aimed to investigate whether female reproductive factors are associated with the incidence of dementia and PD.

Methods We used the Korean National Health Insurance System database. Among women aged ≥ 40 years who underwent both cardiovascular and national cancer screening from 1 January 2009 to 31 December 2014, we respectively identified 4,696,633 postmenopausal women without dementia, and 4,729,546 postmenopausal women without PD. Information on reproductive factors were collected using self-administered questionnaire. Reproductive factors included age at menarche, age at menopause, parity, breast feeding, and use of hormone replacement therapy or oral contraceptives. During the follow-up period, the new incidence of dementia and PD was defined using claims data based on the International Classification of Disease 10th revision. Multivariable Cox proportional hazards regression was conducted to assess hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for dementia or PD, according to reproductive factors.

Results During the median follow-up of 5.74 years, there were 212,227 new cases of all-cause dementia (4.5%), 162,901 cases of Alzheimer’s disease (3.5%), and 24,029 cases of vascular dementia (0.5%). The adjusted HR (aHR) of dementia was 1.15 (95% CI 1.13-1.16) for menarcheal age ≥ 17 years compared with menarcheal age 13-14 years, 0.79 (0.77-0.81) for menopausal age ≥ 55 years compared with menopausal age < 40 years, and 0.81 (0.79-0.82) for fertility duration ≥ 40 years compared with fertility duration < 30 years. While having 1 parity (aHR 0.89, 95% CI 0.85-0.94) and breast feeding < 6 months (aHR 0.92, 95% CI 0.88-0.95) was associated with lower risk of dementia, having ≥ 2 parity (aHR 1.04, 95% CI 0.99-1.08) and breast feeding ≥ 12 months (aHR 1.14, 95% CI 1.11-1.17) were associated with higher risk of dementia than women without parity or breast feeding history. Use of hormone replacement therapy and oral contraceptives independently reduced the dementia risk by 14% (aHR 0.86, 95% CI 0.84-0.88) and 9% (aHR 0.91, 95% CI 0.88-0.92), respectively. During the median follow-up of 5.84 years, 20,816 individuals were diagnosed with PD. An increased risk of PD incidence was observed in subjects with a later age at menarche (≥ 17 years) compared with reference subjects (13 years ≤ age at menarche ≤ 14 years) (aHR 1.10, 95% CI 1.05 – 1.16). As age at menopause increased, risk of PD decreased (P for trend 0.019). Consistently, decreased risk of PD incidence was observed (aHR 0.91, 95% CI 0.85- 0.96) in subjects with longer duration of fertility (≥ 40 years of age) compared with shorter duration of fertility (< 30 years of age). Compared with never HRT user, the highest risk of PD incidence was observed in HRT user ≥ 5 years in duration (aHR 1.17, 95% CI 1.07-1.27). Similarly, compared with OC nonuser, OC users ≥ 1 year in duration had approximately 7% higher risk of PD (aHR 1.07, 95% CI 1.01-1.13).

Conclusion Female reproductive factors are independent risk factors for neurodegenerative disease incidence. Lower endogenous estrogen exposure from late menarche and early menopause increased the risk of neurodegenerative diseases, both dementia and PD. Therefore, it is important to assess various reproductive factors in relation to the risk of dementia and PD in women. Especially, in women who are expected to have lower endogenous estrogen exposure due to oophorectomy, it is necessary to be careful about the occurrence of neurodegenerative diseases, and intervention for prevention and proper management is required. |연구 배경 최근 노인 인구가 증가함에 따라 치매 및 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 질환이 중요한 건강 문제로 부각되고 있다. 이러한 신경퇴행성 질환의 발생에는 성별에 따른 차이가 존재하는 것으로 보이며, 아직 정확한 기전은 알려져 있지 않으나 에스트로겐이 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 따라서 본 연구를 통하여 여성의 월경력 및 산과적 요인과 신경퇴행성 질환 발생 간의 관련성에 대해 조사하고자 하였다.

연구 방법 본 연구는 국민건강보험공단 자료를 이용하였다. 2009년부터 2014년까지 일반건강검진과 국가암검진을 모두 받은 40세 이상의 폐경 후 여성을 대상으로 하였으며, 치매의 병력이 없는 4,696,633명과 파킨슨병의 병력이 없는 4,729,546 명의 자료를 분석하였다. 암 검진에서 시행하는 여성력 관련 문진 자료를 이용하여, 초경 나이, 폐경 나이, 출산, 모유 수유, 여성호르몬제 및 피임약 사용 등의 월경력과 산과적 요인을 조사하였다. 신경퇴행성 질환(치매, 파킨슨병)은 제 10차 국제질병분류에 따른 청구 자료로 정의하였다. 다중콕스회귀분석을 시행하여 여성의 월경력 및 산과적 요인에 따른 치매 및 파킨슨병 발생 위험을 평가하였다.

연구 결과 본 연구 결과 5.74년의 추적 관찰기간 동안, 총 212,227건 (4.5%)의 치매가 발생하였으며, 알츠하이머 치매가 162,901건 (3.5%), 혈관성 치매가 24,029건 (0.5%) 이었다. 초경 연령이 13-14세인 여성에 비하여, 초경 연령이 17세 이상으로 늦은 여성에서 치매 발생의 위험비(95% 신뢰구간)가 1.15(1.13-1.16)으로 높은 반면, 폐경 연령이 40세 미만인 여성에 비하여 폐경 연령이 55세 이상으로 늦은 여성은 치매 위험비가 0.79(0.77-0.81)으로 낮았다. 즉, 가임 기간이 30년 미만으로 짧은 여성에 비하여 40년 이상으로 긴 여성에서 치매 위험비는 0.81(0.79-0.82)로 낮았다. 자녀가 없거나 모유 수유력이 없는 여성과 비교하여 자녀가 1명 (위험비 0.89, 95% 신뢰구간 0.85-0.94) 이거나 모유 수유 기간이 6개월 미만인 경우 (위험비 0.92, 95% 신뢰구간 0.88-0.95) 치매 위험비가 다소 감소하였으나, 자녀가 2명 이상 (위험비 1.04, 95% 신뢰구간 0.99-1.08)이거나 모유 수유기간이 12개월 이상인 경우 (위험비 1.14, 95% 신뢰구간 1.11-1.17) 치매 위험비가 증가하는 양상을 보였다. 여성 호르몬제 또는 피임약을 사용한 여성은 치매 위험이 각각 14% (위험비 0.86, 95% 신뢰구간 0.84-0.88)와 9% (위험비 0.91, 95% 신뢰구간 0.88-0.92) 감소하였다. 한편, 5.84년의 추적 관찰기간 동안, 총 20,816건의 파킨슨병이 발생하였다. 초경 연령이 13-14세인 여성에 비하여, 초경 연령이 17세 이상으로 늦은 여성에서 파킨슨병의 위험비가 1.10(1.05-1.16)으로 높았다. 반면, 폐경 연령이 늦어질수록, 파킨슨병의 위험은 유의하게 감소하는 추세를 보였다 (P for trend 0.019). 즉, 가임 기간이 30년 미만인 여성과 비교하여, 가임 기간이 40년 이상으로 긴 여성에서 파킨슨병 위험비가 0.91(0.85-0.96)으로 감소하였다. 여성호르몬제를 5년 이상 복용한 경우 파킨슨병 위험이 17% 증가(위험비 1.17, 95% 신뢰구간 1.07-1.27)하였으며, 피임약을 1년 이상 복용한 경우 파킨슨병 발생 위험이 7% 증(위험비 1.07, 95% 신뢰구간 1.01-1.13)하였다.

결론 여성의 월경력 및 산과적 요인은 신경퇴행성 질환 발생 위험과 독립적인 관련성을 보였다. 늦은 초경, 이른 폐경 등으로 체내 에스트로겐 노출이 적은 것은 치매와 파킨슨병의 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다. 따라서 여성에서 치매와 파킨슨병 발생 위험과 관련하여 다양한 월경력과 산과적 요인의 평가 및 관리가 중요하다. 특히 난소절제술 등으로 체내 에스트로겐 노출이 적을 것으로 예상되는 여성의 경우 신경퇴행성 질환 발생에 주의하고, 예방 및 적절한 관리를 위한 개입이 필요할 것으로 판단된다.