골수유래 대식세포의 Progranulin 결핍의 항비만 효과와 기전 연구

Abstract

연구배경 : 비만은 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 일부 암의 발생을 증가시키는 건강의 주요한 위험요인이다. 고지방식이를 장기간 섭취할 때 발생하는 비만은 몸 여러 장기에 염증 반응을 일으켜서 인슐린 저항성과 당뇨병을 일으키는 것으로 알려져 있다. Progranulin (PGRN)은 대식세포와 같이 혈액에 순환하는 면역세포를 조직으로 유도하는 기능을 가진다. 전신에 PGRN 결핍을 유도하면 고지방식이로 인한 인슐린 저항성이 개선되었지만, 비만 및 대사 질환의 진행에 대한 골수 유래 대식세포 (bone marrow-derived macrophages, BMDM)에서 PGRN의 역할이 아직 명확하게 다루어지지 않았다. 본 연구에서는 BMDM에 특이적인 PGRN이 비만에 끼치는 영향과 대사질환에 진행에 있어 구체적으로 어떠한 메커니즘으로 조절하는지 연구하고자 하였다.

재료 및 방법 : 비만 및 대사 질환에 대한 BMDM에서 PGRN의 역할을 확인하기 위해 LysM-cre 마우스를 Grnf/f 마우스와 교배하여 BMDM에서 Grn 유전자를 제거한 LysMΔGrn 마우스를 만들었다. Grnf/f 마우스와 LysMΔGrn 마우스 간의 체중, 신체 구성, 음식 섭취, 에너지 소비, 포도당 및 인슐린 저항성을 일반식이 (chow diet, CD) 또는 고지방식이 (high fat diet, HFD) 조건에서 비교했다. 메커니즘을 설명하기 위해 지방조직에서 대식세포 침윤. M1/M2 비율, 그리고 시상하부에서 염증반응과 렙틴 저항성을 확인하였다

결과 : Grnf/f 마우스에 비해 LysMΔGrn 마우스는 HFD 섭취 동안 체중 증가 및 대사 기능 장애 감소를 보였으나 CD 섭취 동안에는 유의한 변화가 없었다. LysMΔGrn 마우스는 에너지 소비량이 증가로 인하여 HFD를 섭취하는 동안 체중 증가가 억제하였다. 또한, LysMΔGrn 마우스는 포도당 및 인슐린 저항성 역시 Grnf/f 마우스에 비해 많이 개선되었다. 메커니즘 연구에서 HFD를 먹은 LysMΔGrn 마우스는 지방조직과 혈액에서 염증성 사이토카인 발현량이 Grnf/f 마우스보다 많이 감소하였다. 또한 LysMΔGrn 마우스에서 HFD로 유도된 시상하부에서 염증성 사이토카인 발현과 소교세포, 성상세포의 활성 및 렙틴 저항성이 호전되었다.

결론 : 본 연구 결과, BMDM의 Grm 유전자로부터 만들어지는 PGRN 혹은 GRN이 지방조직과 시상하부에 염증을 일으켜서 HFD로 인한 비만과 대사 합병증을 촉진할 수 있음을 제시한다.