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Aquaporin-4 경로를 통한 뇌혈관 장벽 보호 및 출혈 주변 부종 개선 효과에 관한 연구

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Abstract
출혈성 뇌졸중은 뇌 실질 내에 생기는 출혈로 고혈압 또는 외부로부터 오는 외상에 의해 유발된다. 이는 높은 사망률 및 2차적 뇌손상을 통한 후유증을 가지는 질병으로 혈압조절 및 뇌압의 조절이 중요하다. 출혈이후 혈종 주변부위에 형성되는 뇌 부종은 향후 환자의 예후에 큰 영향을 미치며, 약물 치료가 불가능한 환자의 경우에는 외과적 수술을 통해 뇌압을 낮추고, 뇌 부종을 치료할 수 있다. 뇌 부종은 활성산소의 증가, 성상세포 water channel의 이상 및 뇌의 대식세포라 불리는 microglia의 활성화, 적혈구의 용혈현상 등이 원인으로 알려져 있다. 뇌 부종으로 인해 신경세포가 사멸하거나 혈-뇌 장벽의 손상이 진행되기 대문에 이를 빠른 시간 내에 최소화할 수 있는 치료법을 찾는 것이 중요하다.
본 연구에서는 자가혈액주입 출혈성 뇌졸중 동물모델 제작 이후 활성산소 제거제 투여를 통해 혈-뇌 장벽의 손상 억제 및 뇌 부종 감소 효과가 나타나는지 확인하고 생존율에 영향을 미치는지 확인하였다. 또한 혈-뇌 장벽의 구성요소 중 하나인 성상세포에 뇌 내의 출혈 이후 환경과 유사한 환경을 유도하여 성상세포에 존재하는 ion 및 water channel의 변화를 확인하고 출혈 이후 해당 세포 및 채널이 질병의 개선에 어떠한 영향을 미치는지 확인하였다. 동물 모델의 평가는 자기공명영상 촬영을 통해 혈종 및 뇌 부종의 크기를 측정하였다. 측정한 동물의 생존율 및 예후 확인을 통해 활성산소 제거제의 뇌 부종 감소 효과를 확인하였으며, 성상세포에 발현하고 있다고 알려진 water channel중 하나인 AQP4 기능에 관하여 확인하였다.
뇌 부종 형성 이후 혈-뇌 장벽을 구성하고 있는 혈관주위세포, 성상세포, 기저 막, 밀착 연접의 손상 및 혈관 투과성의 증가가 관찰되었으며 활성산소 제거제 투여가 혈-뇌 장벽의 기능이 회복에 도움이 되는것을 확인하였다. 또한 유전적으로 AQP4가 결손 된 마우스에서는 혈종 주변의 부종이 더 크게 관찰되는 양상을 확인할 수 있었고, 생존율 감소가 관찰되었다. 우리의 연구 결과는 출혈성 뇌졸중 이후 형성된 출혈 주변부위 부종에 있어 AQP4가 혈-뇌 장벽을 조절할 수 있는 요소임을 발견하였으며 이후 약물 개발에 있어 AQP4 조절제가 혈-뇌장벽의 기능 개선 및 뇌 부종의 감소에 도움이 될 것이라는 것을 시사한다.

|In intracerebral hemorrhage (ICH), delayed secondary neural damages largely occur from perihematomal edema (PHE) resulting from the disruption of the blood–brain barrier (BBB). PHE is often considered the principal cause of morbidity and mortality in patients with ICH. Nevertheless, the main cellular mechanism as well as the specific BBB component involved in the formation of PHE after ICH remains elusive. Herein, we evaluated the role of AQP4, a water channel expressed on the astrocytes of the BBB, in the formation of PHE in ICH. The static and dynamic functions of the BBB were evaluated by analyzing the microstructure and leakage assay. Protein changes in the PHE lesion were analyzed and the control mechanism of AQP4 expression by reactive oxygen species was also investigated. Delayed PHE formation due to BBB disruption after ICH was confirmed by the decreased coverage of multiple BBB components and increased dynamic leakages. Microstructure assay showed that among the BBB components, AQP4 showed a markedly decreased expression in the PHE lesions. The decrease in AQP4 was due to microenvironmental ROS derived from the hemorrhage and was restored by treatment with ROS scavenger. AQP4-deficient mice had significantly larger PHE lesions and unfavorable survival outcomes compared with wild-type mice. Our data identify AQP4 as a specific BBB-modulating target for alleviating PHE in ICH. Further comprehensive studies are needed to form the preclinical basis for the use of AQP4 enhancers as BBB modulators for preventing delayed cerebral edema after ICH.
Author(s)
전한울
Issued Date
2022
Awarded Date
2022-02
Type
dissertation
Keyword
Perihematomal edemaVasogenic edemaIntracerebral hemorrhageVascular biology
URI
https://oak.ulsan.ac.kr/handle/2021.oak/9893
http://ulsan.dcollection.net/common/orgView/200000595108
Alternative Author(s)
Hanwool Jeon
Affiliation
울산대학교
Department
일반대학원 의과학과 의과학전공
Advisor
이승주
Degree
Doctor
Publisher
울산대학교 일반대학원 의과학과 의과학전공
Language
eng
Rights
울산대학교 논문은 저작권에 의해 보호 받습니다.
Appears in Collections:
Medical Science > 2. Theses (Ph.D)
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