Analysis of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between antibiotics and corticosteroids in bacteria and human corneal epithelial cells

Abstract

The wide range of integrated treatment process of antibiotics and corticosteroids could be crucial for the proper treatment in ophthalmic field. The impact of the co-administration of antibiotics and corticosteroids in ophthalmology is not studied well. This research focus on in vitro pharmacodynamic and pharmacokinetic interaction to find out the outcome of several type of antibiotics that administered together with corticosteroids. For determining the pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions we selected four bacteria, seven antibiotics, and four corticosteroids. The drug interaction and the corrected area under the curve (cAUC) method was established for quantitative evaluation. When corticosteroids were administered with a minimum inhibitory concentration of antibiotics, the antibacterial effect of the antibiotics decreased as the concentration of corticosteroids was increased. An associated application of antibiotics and corticosteroids was found to be changed the intracellular drug concentrations from 0.56 to 3.04 times and from 0.57 to 2.66 times, respectively, compared with individual application. The cAUC determined by using the intercellular drug concentration results ranged from 1.3 to 378.9. Polymyxin with corticosteroid showed the lowest unaffected antibacterial effect for Gram-negative bacteria and moxifloxacin for Gram-positive, on the other hand, ofloxacin combined with corticosteroid showed the most affected against all bacteria. Loteprednol combination with antibiotics showed the lowest influence on antibacterial effects of antibiotics, whereas others showed significant influence on antibacterial effects. In accordance with the result of this study, it is to be mentioned that, the continuous use of antibiotics and corticosteroids affect the intracellular concentration of each other's and can modify the antibacterial effect. Furthermore, based on cAUC, we suggest that the drug interaction explanation can be useful in the rational selection of appropriate antibiotic and corticosteroid combinations for the treatment of corneal infection.|안질환에서 항생제와 코르티코스테로이드의 병용 투여는 매우 중요한 치료 방법이다. 그러나 항생제와 코르티코스테로이드가 점안액으로 병용 투여될 경우 상호간에 미치는 영향에 대한 연구는 지금까지 체계적으로 이루어진 적이 없다. 본 연구는 체외 약력학 및 약동학 상호작용을 바탕으로 코르티코스테로이드가 함께 투여한 여러 종류의 항생제에 미치는 영향을 알아보기 위해 설계되었다. 약력학과 약동학의 상호작용을 확인하기 위해서 각막에 감염을 일으키는 세균 중 가장 빈번하게 발견되는 4종을 선정하였고, 치료에 주로 사용되는 항생제 7종류와 코르티코스테로이드 4종류를 선택하였다. 항생제와 코르티코스테로이드간 상호작용의 정량적 평가를 위해 보정 곡선하 면적 (cAUC)을 고안하여 사용하였다. 병용투여된 코르티코스테로이드의 농도가 증가함에 따라 항생제의 효과는 감소하는 양상을 보였다. 인간 각막 상피세포에 항생제와 코르티코스테로이드를 병용처리하면 단독투여시에 비해 세포내 항생제의 농도는 0.56에서 3.04배까지, 코르티코스테로이드의 농도는 0.57에서 2.66배까지 변동하였다. 약물의 효과 변동과 세포내 농도 변화가 모두 고려되어 계산된 모든 약물의 cAUC 계산값은 1.3에서 378.9 사이에서 형성되었다. 코르티코스테로이드와 병용 투여시 그람 음성균에 대해 가장 적은 항생작용을 보인 것은 폴리마이신이었고 그람 양성균에 대해 가장 적 항생작용을 보인 것은 목시플록사신이었다. 두 종류의 박테리아에 가장 큰 영향을 보인 것은 오플록사신과 코르티코스테로이드의 병용 투여였다. 항생제와의 상호작용이 가장 적은 코르티코스테로이드는 로테프레드놀이었으며 나머지 코르티코스테로이드들은 항생작용에 유효한 영향을 미쳤다. 본 연구 결과로부터 항생제와 코르티코스테로이드의 병용 투여가 서로의 세포내 농도에 영향을 미치고 항생제의 효과에도 영향을 미쳤다는 사실을 확인할 수 있었다. 또한 본 연구에서 평가된 약물 상호작용 정보는 임상에서 각막 감염 치료 약물 선택에 도움이 될 수 있는 기초 자료가 될 수 있을 것이다.