장 상피세포 LKB1의 FGF15/19 생성 조절을 통한 담즙산 대사 조절에 관한 연구

Abstract

Liver Kinase B1 (LKB1)은 여러 조직에서 영양소를 감지하고, 지질 및 당 대사에 관여하는 주요한 상위kinase로 알려져 있지만, 장 상피세포에서 어떤 대사적인 역할을 할 수 있는지는 불분명하다. 본 연구는 장 상피세포에서 LKB1의 담즙산 항상성 조절에 관한 기능을 규명하는 것을 목표로 하였다. 장 상피세포 특이적으로 LKB1을 결손 시킨 마우스 (LKB1ΔIEC)에서 장 상피세포의 발달을 관찰하였을 때, 분비 계열 세포의 분화가 비정상적인 것을 확인하였다. 또한 LKB1ΔIEC 마우스에서 담즙산 pool이 증가하였으며, 담즙산 합성을 억제하는 것으로 알려진 fibroblast growth factor 15/19 (FGF15/19)와 같은 farnesoid X receptor (FXR) 타겟 유전자가 소장의 회장 (ileum)에서 감소되었다. siRNA를 이용하여 사람의 장 상피세포 LKB1을 결손 시켰을 때, FGF15/19의 단백질 발현이 감소되는 것을 확인하였다. 이처럼 LKB1ΔIEC 마우스에서 FXR 타겟 유전자가 감소된 것은 Bile salt hydrolase (BSH) 생성 박테리아가 감소되어 담즙산 대사를 변화시켰기 때문이며, 특히 FXR의 antagonist (i.e., T-bMCA)가 증가하였기 때문이다. 또한 LKB1ΔIEC 마우스의 회장에서 레티놀 (retinol)을 레티노산 (retinoic acid)으로 전환하는 과정이 저해되었으며, Vitamin A를 투여하였음에도 FGF15의 생성을 유도하지 못하였다. 따라서 장 상피세포의 LKB1이 결손 되면 레티놀 대사 장애가 유발되어 FGF15/19 신호 전달을 방해하는 것으로 생각한다. 또한 LKB1ΔIEC 마우스에 고지방식이를 투여하였을 때 당 내성 (glucose tolerance)이 개선되고, 에너지 소비 (energy expenditure)가 증가한 것을 확인하였다. 이와 같은 결과를 통해, 장 상피세포의 LKB1은 FGF15/19의 생성을 제어하여 담즙산의 항상성 조절에 기여하는 것으로 사료된다.