거세 저항성 전립선암에서 WNT 신호 전달 체계와 소포체 스트레스 조절에 대한 연구

Abstract

거세 저항성 전립선암의 생존율을 향상시키는 치료가 몇 가지 있음에도 불구하고, 거세 저항성 전립선암 환자의 생존 기간 중간 값은 2년 미만에 불과하며, 대부분의 치료는 후천적 내성의 획득으로 진행된다. 많은 연구 결과에 따르면, WNT 신호와 소포체 스트레스는 암의 발생과 진행 과정에서 중요한 역할을 한다. 본 연구에서는 CWP232291 저분자 약물을 이용하여 β-catenin 억제 및 소포체 스트레스 유도가 거세 저항성 전립선암에서 항암 효과가 있는지 알아보고자 하였다. 본 연구에서는 인간 전립선암 세포주와 환자에게서 유래된 일차 세포에서 CWP232291의 효과를 평가하였다. 세포 자멸, WNT/β-catenin 신호 전달 및 소포체 스트레스 반응을 평가하기 위해 Western blotting, 역전사 및 정량적 중합효소 연쇄 반응, 면역형광 염색, 공초점 현미경, 유세포분석, 세포 독성 분석, 이중 발광 효소 분석, Annexin V 및 propidium iodide 분석, 염색질 면역 침전 분석을 사용하였다. 이에 더해, 항암 효과를 평가하기 위하여 22Rv1 이종 이식 마우스 모델을 사용하였다. CWP232291은 전립선암 세포에서 β-카테닌 활성과 전사를 억제하였으며, androgen 수용체 및 스플라이스 변이체를 하향 조절하였다. 또한, CWP232291은 소포체 스트레스를 유발하여 세포 자멸을 유도하는 C/EBP-homologous 단백질을 상향 조절하고, caspase-3에 의한 세포 사멸 cascade를 활성화하였다. CWP232291은 거세 저항성 전립선암 세포주 및 일차 세포의 성장을 억제하였고, 22Rv1 이종 이식 마우스 모델에서 생체 내 항암 효과 활성을 보였다. 결과를 요약하면, CWP232291은 시험관 내, 생체 외 및 생체 내에서 거세 저항성 전립선암 세포의 성장을 억제하였으며, 이는 WNT/β-catenin 및 소포체 스트레스 조절이 거세 저항성 전립선암의 치료 전략 중 하나가 될 수 있다는 점을 보여준다.