표적 차세대 염기서열 분석기법을 활용한 진행성 갑상선 암 환자의 유전자 변이 및 예후와의 연관성 분석

Abstract

서론: 갑상선암 중 일부 진행성 갑상선 암은 예후가 매우 불량하고 치료가 어려운데, 원격 전이가 동반되거나 침습적 변이형 분화 갑상선암 (DTC), 저분화 갑상선 암(PDTC) 또는 역형성 갑상선 암 (ATC)과 같은 드물지만 공격적인 아형이 이에 해당한다. 이러한 진행성 갑상선암의 체계적인 유전자 프로파일과 임상 결과와의 연관성에 관한 자료는 매우 제한적이다. 재료 및 방법: 진행성 갑상선 (원격 전이 또는 공격적 변이가 있는 DTC, PDTC, ATC) 환자 100명의 원발 갑상선 종양 및 원격 전이 조직에서 50개의 유전자를 사용한 표적 차세대 염기서열 분석이 시행되었다. 50개 유전자 중 functional group (FG)을 구성하는 유전자는 histone methyltransferases (HMTs), SWI/SNF subunit, 그리고 the PI3K/AKT/mTOR 신호전달체계 세가지로 분류하여 분석하였다. 하위 그룹 분석 (subgroup analyses)을 시행하여 BRAFV600E 돌연변이가 있는 PTC 환자 50명에서 FG 돌연변이가 사망률에 미치는 영향을 평가하였다. 결과: 100명의 환자로부터 얻은 118개의 조직 중 99개 조직은 원발성 종양, 19개는 원격 전이 조직이었다. 원발성 종양에서 관찰된 가장 흔한 돌연변이는 BRAFV600E 돌연변이 (58%)였고, 그 다음이 TERT 프로모터 (41%) 및 RAS (16%) 돌연변이였다. TP3는 6%에서 변이가 발견되었다. FG를 구성하는 HMTs, SWI/SNF subunit 및 PI3K/AKT/mTOR 신호전달체계와 관련 유전자의 돌연변이는 각각 30.3%, 10.1% 및 13.1%에서 확인되었다. 갑상선 원발 종양과 이에 상응하는 원격 전이 조직 15쌍과 서로 다른 부위의 원격전이 조직 1쌍에서 돌연변이 상태를 분석한 결과 일치도가 높았다. TERT 프로모터 (56% vs. 58%) 및 BRAFV600E (41% vs. 42%)뿐만 아니라 HMTs (42% vs. 37%), SWI/SNF subunit (12% vs. 10%) 및 PI3K/AKT/mTOR 신호전달체계 (22% vs. 26%)에서 유사한 돌연변이 빈도가 관찰되었다. 동일한 주요 초기 및 후기 돌연변이가 원발 종양-원격 전이 조직 쌍에 항상 존재함을 확인할 수 있었다. BRAFV600E 돌연변이가 있는 갑상선 유두암 (PTC) 환자의 하위 그룹 분석에서 15명의 환자는 BRAFV600E 돌연변이만 있었고 (그룹 1), 22명은 BRAFV600E 와 FG 이외의 돌연변이가 있었고 (그룹 2), 13명은 BRAFV600E 와 FG 돌연변이(그룹 3)가 있었다. 전체 생존 (overall survival, OS)은 FG 돌연변이가 있는 환자에서 그렇지 않은 환자보다 유의하게 낮았고(p=0.001), 그룹 3의 환자는 생존율이 가장 낮았다(p=0.004). OS는 FG 돌연변이 부위 개수 (없거나 1개 또는 2개) 에 따라 유의하게 달랐는데, FG 돌연변이가 2개 있는 군이 나머지 군에 비하여 OS가 낮았다 (p=0.005). FG 돌연변이의 존재는 사망률 증가와 독립적으로 연관됨이 확인되었다 (위험비 11.65, 95% 신뢰 구간 1.39– 97.58, p=0.024). 결론: 원격 전이가 있는 진행된 갑상선암에서 BRAFV600E, TERT 프로모터 및 RAS 돌연변이가 빈번하게 발견되었다. 원발 갑상선 종양과 상응하는 원격 전이 조직의 유전적 프로파일은 높은 일치도를 보였다. 또한, BRAFV600E의 돌연변이와 FG를 코딩하는 유전자의 공존은 높은 사망률과 관련이 있습니다. BRAFV600E 돌연변이를 동반한 PTC에서 FG 돌연변이 여부의 식별은 이 군의 위험도를 분류하는 데 유용한 지표가 될 것으로 생각한다.