당뇨병이 있는 황색포도알균 균혈증 환자에서 metformin 사용이 미치는 영향에 대한 분석

Abstract

Background: Increasing evidence has suggested that metformin may play positive roles in a wide range of infectious diseases. This study aimed to investigate the impact of metformin exposure during Staphylococcus aureus bacteremia (SAB) in patients with diabetes.

Methods: A 3-year observational cohort study of 452 patients (aged ≥16 years) with SAB was performed at a tertiary care hospital. Metformin exposure was defined as receiving metformin during SAB, regardless of metformin use before the onset of bacteremia. The patients were divided into three groups based on diabetes status and metformin exposure. I compared the clinical features and outcomes and evaluated factors associated with mortality. A microbiological study was also conducted. Inflammatory mediators (IFN-γ, IL-6, and IL-10) were measured in plasma samples of the patients with SAB. Host immune responses were examined in healthy blood donors by in vitro activation of PBMC following exposures to S. aureus and metformin.

Results: Of 452 patients, 51 (11.3%) were classified in Group A (diabetes with metformin exposure), 115 (25.4%) in Group B (diabetes without metformin exposure), and 286 (63.3%) in Group C (no diabetes). The 30-day mortality rate in Group A was significantly lower than that in Group B (3.9% versus 14.8%, P = 0.04) and lower than that in Group C (3.9% versus 17.1%, P = 0.02). The mortality rates did not differ between Group B and Group C (14.8% versus 17.1%, P = 0.57). The rates of persistent and recurrent bacteremia were comparable among the three groups. Multivariate analysis indicated that metformin exposure was significantly associated with reduced mortality (adjusted odds ratio, 0.20; 95% confidence interval, 0.04–0.88; P = 0.03). The microbiological characteristics were similar among the three groups. The plasma cytokine levels of 68 patients with SAB were measured. Compared with group C, the median IFN-γ (0 versus 0 pg/ml; P = 0.02), IL-6 (5.3 versus 20.7 pg/ml; P = 0.003), and IL-10 (0.3 versus 2.0 pg/ml; P = 0.02) levels were significantly lower in group A. The median cytokine levels were similar between group A and group B and between group B and group C. Changes in the immune cell population in ten healthy blood donors were identified. The median percentage of monocytes (0.09% versus 0.57%, P = 0.02) and Th2 cells (0% versus 0.74%, P = 0.04) was significantly lower in S. aureus and metformin-stimulated group than that of control group. Compared with stimulating S. aureus only, exposure to S. aureus and metformin resulted in no changes in the immune cell population. Measurement of IFN-γ levels were available in five healthy blood donors. There was a non-significant trend toward higher IFN-γ levels in S. aureus only-stimulated group than control group (P = 0.07 by Wilcoxon signed-rank test). Compared with S. aureus only-stimulated group, the production of IFN-γ was significantly increased after exposure to S. aureus and metformin (P = 0.04 by Wilcoxon signed-rank test).

Conclusions: Metformin exposure during SAB appears to be an independent predictor of survival among patients with diabetes. Given the novel immunomodulatory roles of metformin as well as its well-established efficacy, good safety profile, and relatively low cost, further exploration is warranted to repurpose metformin as a host-directed therapy.|배경: 제 2형 당뇨병의 1차 치료제로 널리 사용되는 metformin이 다양한 감염성 질환의 치료에 긍정적인 효과를 보일 수 있다는 연구 결과들이 주목을 받고 있다. 본 연구는 당뇨병이 있는 황색포도알균 균혈증 환자에서 metformin 사용이 미치는 영향에 대해 분석하고자 하였다.

방법: 일개 3차 병원에서 16세 이상의 황색포도알균 균혈증 환자 452명을 대상으로 3년간 코호트 연구를 수행하였다. 이전 사용 여부와 관계 없이, 황색포도알균 균혈증 시기에 metformin을 처방 받은 경우 metformin 노출로 정의하였다. 환자들은 당뇨병 여부와 metformin 노출 유무에 따라 세 그룹으로 나누어졌다. 환자들의 임상적 특징과 치료 결과를 비교하고 사망과 연관된 인자들을 분석하였다. 미생물학적 연구도 수행하였다. 황색포도알균 균혈증 환자의 혈액에서 염증성 매개체인 IFN-γ, IL-6, IL-10을 측정하였다. 시험관 내에서 건강한 혈액 공여자의 말초혈액단핵세포를 황색포도알균과 metformin에 노출시켜 숙주 면역반응을 조사하였다.

결과: 황색포도알균 균혈증 환자 452명 중 51명(11.3%)은 A군 (metformin에 노출된 당뇨병 환자), 115명(25.4%)은 B군 (metformin에 노출되지 않은 당뇨병 환자), 그리고 286명(63.3%)은 C군 (당뇨병이 없는 환자)으로 분류되었다. A군의 30일 사망률은 B군 (3.9% versus 14.8%, P = 0.04)과 C군 (3.9% versus 17.1%, P = 0.02)에 비해 의미 있게 낮았다. B군과 C군간의 사망률 차이는 다르지 않았다 (14.8% versus 17.1%, P = 0.57). 지속성 그리고 재발성 균혈증 비율은 세 군간에 차이를 보이지 않았다. 다변량 분석에서 metformin 노출은 사망률 감소와 유의한 관련성을 보였다 (adjusted odds ratio, 0.20; 95% confidence interval, 0.04–0.88; P = 0.03). 미생물학적 특징은 세 군간에 유사하였다. 황색포도알균 균혈증 환자 68명에서 혈액 사이토카인을 측정하였다. A군의 IFN-γ (0 versus 0 pg/ml; P = 0.02), IL-6 (5.3 versus 20.7 pg/ml; P = 0.003), 그리고 IL-10 (0.3 versus 2.0 pg/ml; P = 0.02) 중앙값이 C군에 비해 의미 있게 낮았다. A군과 B군, 그리고 B군과 C군간에는 사이토카인 값의 차이가 유사하였다. 10명의 건강한 혈액 공여자의 혈액으로 시험관 내 면역세포 구성의 변화를 평가하였다. 황색포도알균과 metformin 동시 자극군에서 단핵구 (0.09% versus 0.57%, P = 0.02)와 Th2 세포 (0% versus 0.74%, P = 0.04) 중앙값이 대조군에 비해 의미 있게 낮았다. 그러나 황색포도알균 단일 자극군에 비해 황색포도알균과 metformin 동시 자극군의 면역세포 구성의 유의미한 변화는 보이지 않았다. 5명의 건강한 혈액 공여자의 혈액으로 시험관 내 IFN-γ를 측정하였다. 황색포도알균 단일 자극군에서 대조군에 비해 IFN-γ값이 더 높은 경향을 보였으나 통계적으로 유의하진 않았다 (P = 0.07 by Wilcoxon signed-rank test). 황색포도알균 단일 자극군에 비해 황색포도알균과 metformin 동시 노출 시 IFN-γ 생성이 의미 있게 증가하였다 (P = 0.04 by Wilcoxon signed-rank test).

결론: 당뇨병이 있는 황색포도알균 균혈증 환자에서 metformin 노출은 생존의 독립적인 예후 인자일 가능성이 있다. Metformin의 잘 알려진 효능, 약물 안전성, 상대적으로 저렴한 비용, 그리고 새롭게 알려지고 있는 면역조절 기능을 고려할 때 숙주-표적 치료제(host-directed therapy)로서의 metformin의 역할에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.