간세포암 환자에서 간이식 시 확장된 기준의 적용가능성 및 우선도에 대한 연구: 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석

Abstract

연구 배경: 밀란 기준은 간세포암 환자에서 간이식이 적합한지 평가하는 기준으로 사용되고 있다. 더 많은 환자에게 간이식의 기회를 제공하기 위해 밀란 기준보다 확장된 기준을 적용하려는 시도들이 여럿 있었으나, 아직까지 널리 받아들여지는 기준은 없는 상태이다. 이 연구에서는 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석을 통해 각각의 확장된 기준들이 실제로 적용 가능한 것인지 검증하고 확장된 기준들의 우선도의 순위를 매기고자 하였다.

연구 방법: PubMed, EMBASE, Cochrane, Web of Science, CINAHL에서 2020년 10월까지 문헌검색을 통해 밀란 기준과 확장된 기준의 간이식 후 성적을 비교한 문헌들을 찾고 각각의 확장된 기준 당 최소 2개 이상의 문헌이 존재하는 기준들을 분석에 포함하였다. 분석에 포함된 문헌들에서 밀란 기준과 확장된 기준의 5년 전체생존율(overall survival rate)과 5년 무질병생존율(disease-free survival rate)을 추출하였고 각각의 생존율의 차이로 우선도를 평가하였다.

결과: 952개의 검색된 문헌 중 20개의 문헌이 분석에 포함되었다. 분석에 포함된 확장된 기준은 총 6개 였다(UCSF, R4 T3, Asan, Kyoto, Hangzhou, up-to-7). 밀란 기준과 비교하였을 때 Kyoto 기준이 통계적으로 유의하게 5년 전체생존율이 높았고(생존율의 차이[95% 신뢰구간], 0.12 [0.02, 0.21]), UCSF 기준이 5년 무질병생존율이 낮았다(생존율의 차이[95% 신뢰구간], -0.07 [-0.14, -0.001]). 5년 전체생존율 쌍별비교(pairwise comparison)에서 Kyoto 기준은 Asan 기준을 제외한 다른 기준들보다 통계적으로 유의하게 생존율이 높았고, 5년 무질병생존율 쌍별비교에서 UCSF 기준이 유일하게 밀란 기준보다 생존율이 낮았다. Probability of being best는 5년 전체생존율에서는 Kyoto 기준이 91%로 가장 높았고 5년 무질병생존율에서는 Asan 기준이 49%로 가장 높았다.

결론: 대부분의 확장된 기준들이 밀란 기준과 비교하여 간이식 수술 후 5년 생존율 및 5년 무질병생존율이 수용 가능한 범위에 있음을 확인하였고 그 중에서도 Kyoto 기준이 가장 좋은 것으로 나타났다. 간세포암 환자에서 간이식 시 밀란 기준보다 확장된 기준을 적용하는 것에 대한 국제적인 합의에 도달하기 위해서는 추후 무작위 배정 연구가 필요할 것으로 생각된다.|Background: The Milan criteria are conventionally used as the upper limit for liver transplantability in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Multiple attempts to expand the selection criteria have been proposed to give more patients a chance of cure. However, there is still no universal adoption of the extended criteria for liver transplantation (LT) as a standard option in treating hepatocellular carcinoma. We aimed to validate and rank prognostic performance of the representative criteria beyond Milan for liver transplantation eligibility of hepatocellular carcinoma recipients based on direct and indirect evidence.

Methods: This fixed effect network meta-analysis was conducted in the context of a systematic review of observational studies comparing post-liver transplantation outcomes between the Milan and each extended criteria in hepatocellular carcinoma patients that were retrieved from PubMed, EMBASE, Cochrane, Web of Science, and CINAHL through October 2020. We included only the criteria on which relevant data were published in two or more articles. We compared the criteria based on overall survival (OS) as the primary outcome, together with disease-free survival (DFS). Criteria estimates were reported as differences of survival rate.

Results: Of the 952 retrieved articles, 20 studies containing 4,631 patients were finally included: they involved 6 different criteria including UCSF and R4 T3, Asan, Kyoto, Hangzhou, and Up-to-7 from US, Korea, Japan, China, and Europe, respectively. The number of studies for each criteria was as follows: 8 UCSF, 3 Asan, 3 Kyoto, 2 Hangzhou, 2 Up-to-7, and 2 R4 T3. Compared with the Milan criteria, the Kyoto and UCSF criteria had significantly better overall survival and worse disease-free survival, respectively (differences of survival rates [95% confidence intervals], 0.12 [0.02, 0.21] and -0.07 [-0.14, -0.001], respectively; Ps<0.05), as did not the others. The pairwise comparison of overall survival results indicated that the Kyoto criteria were significantly better than others including Milan, except for Asan (0.14 [-0.30, 0.029]; P>0.05). Regarding disease-free survival, only the UCSF criteria were significantly worse than Milan without significant difference for all other pairs. The Kyoto (91%) and Asan criteria (49%) had the highest probability of being best in terms of overall survival and disease-free survival, respectively.

Conclusions: We found that most of the region-specific extended criteria were associated with acceptable post-liver transplantation outcomes in hepatocellular carcinoma recipient, with Kyoto ranked highest for overall survival. Further randomized studies are needed to reach an international consensus on the wide application of liver transplantation for hepatocellular carcinoma above Milan.